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Bird by Andrew Zuckeman

細胞時鐘逆轉：告別胚胎幹細胞？〈一〉

細胞時鐘逆轉：告別胚胎幹細胞？〈一〉

「山中伸彌」(Shinya Yamanaka)發現如何反轉成體細胞至一種胚胎狀態，在治療疾病的承諾上，這些誘發性多能幹細胞可能很快地會取代他們的胚胎表兄弟們。

「基因之時間機器」(Genetic time machine)：用四個基因可將成體細胞變成胚胎狀態，此等「誘發性多能幹細胞」(induced pluripotent stem cells, iPS)已經吸引了許多受到胚胎幹細胞限制而工作受阻的研究人員。關鍵性挑戰(KEY CHALLENGES)：發現如何制止誘發性多能幹細胞轉變成為腫瘤，以及如何不使用反轉錄病毒傳送恢復年輕的基因來製造誘發性多能幹細胞的方法。

當歷史學家將幹細胞研究之戰爭撰成編年史時，山中伸彌似乎將下凡作為一位調解者，這位日本的科學家已經協助將該領域送達至驚人的終點，繞過圍繞在胚胎幹細胞周圍的道德爭議，製造胚胎幹細胞須要摧毀胚胎，去年(2007)伸彌領導兩個研究團隊之一顯示正常人類皮膚細胞其基因能被再程式化成為相等之幹細，這些所謂誘發性多能幹細胞似乎與胚胎幹細胞完全相同，並具有變成任何細胞的能力。

46歲的伸彌是一位簡潔而幾乎是像是個軍人的人，他的小辦公室極為整潔，位於京都大學先進醫學研究院古老的側翼，沒有任何物件標示他在製造誘發性多能幹細胞上的成就，有一天諾貝爾獎可能妝點他書架的的空間，當伸彌環顧四周時，他陳述說，「在我們下方大約10公尺是一個我從未進去過的房間，我未被允許進入，因為我未獲得政府的許可，房間裡放置日本唯一由人類胚胎得來的幹細胞。」

雖然在精神上寬容，實際上日本（不像美國）對於製造及使用得自人類胚胎的幹細胞上施行嚴格規定，在取得接觸幹細胞之前，研究人員可以花上一年時間進行書面申請作業。

這是日本式的綑綁規則，這種時常令人窒息的文化卻造成伸彌成為一位偶然的先驅人物，原先是位在大阪的整形外科醫生，在1990年代中期，他決定在美國舊金山葛來史東「心臟血管疾病研究所」(Gladstone Institute of Cardiovascular Disease)進行博士後研究工作，題目為小鼠體內與癌症有關基因的再程式化作用，在此他發現立即可接觸到現有胚胎幹細胞株，以及一種具有充沛經費及全世界領先研究人員間有交換機會的環境，然而在家鄉他卻變得驚恐，伸彌回憶道：「當我回到日本，我失去所有這些刺激物，我只有些微經費及少許幾位優秀科學家在周圍，而且我必須親自照顧大約1千隻小鼠。」〈待續〉

生命的處方：基因如何演化〈後記〉

生命的處方：基因如何演化〈後記〉

誰需要新基因？

進行新功能或製造新的身體部分，生物不必然需要演化整套新基因，在身體不同部位相同蛋白質時常進行不同功能，然而單一基因能製造許多蛋白質，RNA的替代性接合(alternative splicing of RNAs)，包括一個基因的某些部分而非其他部分〈見圖〉，能產生大量不同蛋白質，2008年11月發表的一個研究發現在人類替代性接合要比從前所想向地更為常見，大部分基因產生至少兩個變異體，一個人類基因，bn2，能製造超過2000種不同蛋白質，其中有些完全不同，一個果蠅基因，Dscam，保持記錄，能產生驚人第3萬8千個變異體，這並非全部，在2008年9月，美國耶魯大學醫學院的一個研究小組顯示由兩個不同人類基因得來之RNAs能被編輯在一起製造一種新的蛋白質，在子宮襯裡的細胞藉融合在第7號染色體上發現的JAZFI基因與17號染色體上的JJAZ1基因製造一種蛋白質，JAZFI -JJAZ1蛋白質似乎可促進細胞生長，此現象，稱為「轉錄接合」(trans-splicing)，已知發生於線蟲，但是被認為在脊椎動物中只會偶然發生，耶魯研究小組猜測在實際上這情況可能非常普通，大大增加可能蛋白質的數量(Science, vol 321 p 1357)。

何為基因？

一般而言，基因含有預定製造一種蛋白質的DNA序列，與管制序列排在一起，例如「促進子」(promoter)，協助決定何時、何處及多少蛋白質要製造，在複雜細胞中，編碼序列分開成幾個部分，稱為「外顯子」(exons)，被較長片段的垃圾DNA稱為「內插子」分開。

生命的處方：基因如何演化〈六〉

生命的處方：基因如何演化〈六〉

第一個障礙

當一個基因以此種方式演化的可能性如此稀少而為何數目反而如此高？部分答案可能是：最近發現即使我們基因組至少有一半是垃圾，而在偶然情況下其多達90%能意外轉錄成RNA，「第一個障礙已經克服。」馬克萊沙特如此認為。這表示垃圾DNA隨機片段可能可轉譯成蛋白質並非不尋常，由於大部分隨機產生之蛋白質可能有害，自然選擇作用將去除這些DNA序列，但是只有偶然情況下一個DNA運氣好，一條功能有益的序列會擴展至整個族群並快速演化成新基因，對其所執行之功能變得最佳化。

然而在我們對於基因能演化之不同機制其相關重要性獲得清晰的圖案前將花費許多年時間，然而可確定的是，基因如何演化極不完備是古典觀點，演化並不挑剔，只要能得到，演化就採用新基因，貝剛解釋：自然選擇是侵略性的機會主義者，而原料的來源則無關宏旨。而當序列數據持續加入時，生物學家對於我們大約2萬個基因裡的每一個基因如何演化的研究已經做得十分不錯，讓我們準備更多玉米花並確定沙發很舒服：因為這將有一個宏偉的「製作…」紀錄片出現。〈全文結束〉

生命的處方：基因如何演化〈五〉

生命的處方：基因如何演化〈五〉

由無到有

抗冷凍基因仍然是由已經存在的基因演化出，那麼經由垃圾DNA突變由無到有產生一個全新的基因其機率為何？直到最近大部分生物學家都認為實際上是零，如林區指出，對於一個隨機DNA片段演化成一個基因係配合整套不可能的條件，首先，某些DNA必須成為促進子來產生作用，告訴細胞製造其餘DNA的RNA複製品，第二，針對製造蛋白質的工廠，這些RNA複製品必須具有序列能被編輯為活的信使者RNA藍圖，更加此信使者RNA必須預定製造一個相當長的蛋白質〈平均長度為300個氨基酸〉，這情況不太可能發生，因為一個隨機片段的DNA，平均每20個密碼子中的1個會是「停止」密碼子，最後，新蛋白質當然必須執行某些有用的功能，而此障礙似乎無法克服。

然而在2006年，美國戴維斯加州大學的貝剛(David Begun)與其同事在果蠅中鑑定出幾個新基因，其序列與任何老基因都不一樣，科學家建議這些基因〈預定製造相當小型的蛋白質〉是在過去幾百萬年中已經由垃圾DNA演化出，貝剛引用福爾摩斯(Sherlock Holmes)的話：「當你已經消除不可能的事，不論剩餘為何者，即使不必然，卻一定是真理。」

垃圾DNA

2008年時，在他獵尋果蠅中的新基因時，王聞發現另外9個基因似乎已經從垃圾DNA由無到有演化出，其中8個基因，王聞已經鑑定出非編碼序列，基因在相關的動物種類中由這些序列演化出，排除了這些基因可能由其他生物已經製造好之產品獲得的可能性。總而言之，在果蠅最近演化之基因中驚人的12%似乎由無到有演化出，而王聞懷疑與其他動物相比此比例相當低，他解釋說：「我的直覺是在脊椎動物中此比例可能較高，因為牠們具有較多的垃圾DNA。」

這看起來像是王聞可能是對的，愛爾蘭都柏林三一學院一個研究小組已經發現證據，至少6個新的人類基因在大約六百萬年中由非編碼DNA形成，這時人類與黑猩猩分開演化，該研究工作目前持續進行，但是先期發現已經於2008年6月在西班牙巴塞隆納的一個會議中提出，小組領導科學家馬克萊沙特(Aoife McLysaght)表示他們對此感到非常興奮。〈待續〉

First moment of blood flow seen in embryo video

High-resolution microscopy has captured the moment at which hundrteds of newly formed blood cells began their journey around a zebrafish embryo

生命的處方：基因如何演化〈四〉

生命的處方：基因如何演化〈四〉

主題的變異

例如，大部分猴子製造一種蛋白質稱為TRIM5，可保護牠們不受反轉錄病毒的感染，大約在1千萬年前亞洲有一種彌猴，由反向定位作用產生一個不活化的複製基因稱為CypA，插入接近TRIM5基因的位置，進一步突變使細胞製造出一種嵌合蛋白質，含部分TRIM5及部分CypA，此蛋白質可對提供較佳保護對抗某些病毒，雖然這似乎是一種不太可能的系列事件，實際上，TRIM5-CypA基因不只演化一次而是兩次，大部分相同事件也發生於南美的貓頭鷹猴。如果給予足夠時間，或進一步足夠突變，基因複製及再度移動能產生新基因，與其原始基因非常不同，但是否所有新基因針對一個主題產生變異，或能演化出全新的基因與任何已經存在者不同？

幾十年前，有人建議獨特基因可能來自一種稱為「架構移轉突變」(frameshift mutation)，在蛋白質中每一個氨基酸由三個DNA的字母〈或鹼基〉所特定，即「三個一組密碼子」(the triplet codon)，如果某次突變為讀取密碼子而移動起始點一個鹼基或兩個，稱為「讀取架構」(reading frame)，結果產生的蛋白質序列將完全不同，由於DNA是雙股的，則任何片段可以六種不同方式來「讀取」。

無意義結果

絕大部分突變改變讀取架構一個基因，產生無意義結果而通常是危險的結果，許多遺傳性疾病是架構移轉突變破壞了蛋白質的結果，這有點像是沿著字母排列交換每一個字母為下一個字母：結果通常是無意義的。但並非總是如此，在2006年，加拿大多倫多大學的雪瑞爾(Stephen Scherer)與其同事搜尋人類基因組尋找新基因，這些基因已經被複製後接著受到架構轉移突變影響至少部分原始基因而演化出，科學家發現有470個例子，認為此過程是驚人地尋常。

另一個獨特新基因的來源可能是存在於大部分基因組中的「垃圾」(junk) DNA，早期提示此情況可能是來自十年前，當時美國伊里諾大學的一個研究小組透露由一種大西洋魚所產生抗冷凍蛋白質之基因生成作用，該基因原始預定製造一種消化酵素，然後大約1千萬年前，全世界氣候變冷，一個內含子之部分〈換句話說就是一段垃圾基因〉轉變成一個外顯子並且後來複製許多次，產生抗冷凍蛋白質的特殊重複性構造，由DNA之隨機片段演化出一個基因，對於魚類生存不可或缺。〈待續〉