搜尋造成精神失能的基因
開拓性臨床基因組定序計畫聚焦於發育遲緩的病人。
醫學基因學家在第一個大型臨床試驗中正進行基因組定序工作，應用此技術於某些他們最感到挫折的病例，到今年（2012年）底時，針對幾百個罹患無法分類解釋之失智症(intellectual disability)及發育遲緩的兒童，將他們的基因組解碼作為第一個大尺度、國家型臨床定序計畫之一部分。3月時這些計畫在一個罕見疾病會議（由英國衛爾康信託基金會桑格研究所主辦）中加以討論，目標是提供一種基因診斷可終結好幾年來有關兒童失能情況之不確定性，就較長期而言，可能提供重要數據以加強努力研發治療方法，這些計畫也提升了將基因組定序工作帶至諮商室之邏輯與倫理挑戰，「擴展之主題是依據基因組的診斷如今正衝擊著主流醫學。」領導計畫科學家之一，荷蘭瑞堡大學尼米真醫學中心的醫學基因學家漢‧布魯諾(Han Brunner)如此表示。
大約2%的兒童經歷某些種類的失智情況，許多人罹患異常症如唐氏症及脆弱X症候群(fragile X syndrome)，其與已知之基因異常相關因此容易診斷，其他人曾經歷環境危險因子，例如致命性酒精暴露，可排除簡單的基因解釋，然而，大部分失智症例被認為是由單一而仍未鑑定出之突變造成。科學家估計大約有1,000個基因與維持健康大腦功能有關，「目前有如此多的基因會出錯並造成失智。」德國伊爾藍堅大學醫院醫學基因學家安德瑞‧萊斯(Andre Reis)解釋說，萊斯的研究團隊，德國精神障礙網路(the German Mental Retardation Network)，已經將大約50位罹患嚴重失智症病人的外顯子(exomes)定序出，這是1%至2%之基因組，含有製造蛋白質之指引。
英國參與搜獵的計畫稱為「解碼發育異常症」(Deciphering Developmental Disorders)，期望在今年底時定序1,000個外顯子，最終目標是診斷高達12, 000個罹患發育遲緩的英國兒童，一個加拿大計劃稱為「發現罕見疾病基因」(FORGE, finding of rare disease genes)，今年針對罹患200種不同異常症的兒童與家庭定序，而在美國，國家人類基因組研究院，最近以經費支持三個孟德爾異常症定序中心(Mendelian Disorders Sequencing Centers)，將應用基因組定序來診斷幾千位罹患範圍廣泛之罕見疾病病人，包括失智症與發育遲緩。
第一瞥
早期結果來自布魯諾的研究小組，已經定序出罹患失智症兒童大約100個外顯子，與兒童雙親的外顯子比較，研究人員已經鑑定新的突變（異常症的可能原因），多達病例的40%，在作出可能之基因診斷上其他計畫也獲得類似成功。對大部分病例，鑑定出突變後並不指定進行醫學治療，而讓其單獨醫治，但是科學家表示診斷的重要性千萬不可打折扣，「雙親對他們的小孩已經不斷掙扎耽擱了好幾年時間，他們由一位醫生轉至另一位醫生，對他們的小孩做過所有檢驗尋求一個解釋。」萊斯如此說明，知道突變而非來自遺傳引起兒童的失智症是嶄新的觀念，此情況也對雙親再度保證他們懷有的其他小孩不太可能罹患相同疾病。治療方法最終會出現，這些計畫是以小鼠、斑馬魚及果蠅來進行研究，目標是拆解精神異常症之機制，但無疑地想要在人體上試行任何可能的治療法之前需要一段很長的時間：例如，一種治療脆弱X症候群的藥物其早期階段的臨床試驗是於2011年發表 (S. Jacquemont et al. Sci. Transl. Med. 3, 64ra1; 2011)，這是疾病基因，FMR1，被鑑定出大約二十年後的事。
該研究也提出一個新的挑戰：科學家如何能確定一種特殊突變是某種特殊精神失能的原因？「目前並不清楚何者是證據之門檻，依此你能表示這就是這位病人引起疾病之變異。」美國波士頓麻州總醫院的基因學家丹尼爾‧麥克阿塞(Daniel MacArthur)解釋，在最近一篇發表於科學期刊的論文中，他的研究小組估計平均健康基因組包含大約100個失能基因突變，此等「背景雜訊」(background noise)可導致科學家在搜獵突變原因時迷路。布魯納說她的小組已經鑑定出之突變其中大約一半在從前其他罹患類似失智症的病人身上見到，提供足夠的保證做出診斷，而推斷之證據，例如顯示突變係打斷某個基因在動物大腦中的表現，結合其他一半突變造成失智症，但是要成立一個堅實有力之病例時常須要鑑定具有類似突變及症狀的第二、第三及第四位病人。
科學家已經在一種非正適的基礎上漸漸將這些關連連接起來，在桑格研究所會議中，幾個研究團隊報告在失智病人有一個稱為SRID1B的基因發生突變，美國德州貝勒醫學院醫學基因學家傑姆斯‧路普斯基(James Lupski)，表示當他的小組在一位病人基因組上鑑定出一種可能引起疾病的突變，他傳送電子郵件給其他科學家詢問他們是否發現類似突變。但是研究人員同意他們需要以更多正式之方式做出這些連接，到最後，美國國家生物技術資訊中心開始研發一個資料庫，ClinVar，來整合臨床及基因數據；其他例如DECIPHER，由桑格研究所運行，處理基因數據例如染色體重新排列會打斷基因。
第一個臨床定序計畫也爭論他們需不需要告訴病人，「我們不要人們因為失智症進入我們的診所，而出去時卻帶著一個癌症基因；這並非他們來的原因。」萊斯說。布魯那小組從前必須面對的正好是那種情況，研究人員在一位病人鑑定出一個基因突變，這會在成人增加大腸癌的危險，該計畫倫理回顧委員會決定如果許多家庭想要知道兒童失智症背後可能的突變，他們也必須願意接受此等偶然的發現，因此兒童的父母親會被告知此情況，但是臨床定序計畫改變他們處理偶發性結果的方式，從那時起，「解碼發育異常症」將不通知家庭有關此等發現，加拿大「發現罕見疾病基因」的政策因不同省份而異。美國醫學基因及基因組學院召集的工作小組最近建議列出一個必須例行性地回報給病人的基因突變表列，該表列將包括與疾病有強力關連的突變，對其可進行醫療介入。
桑格斯研究所的基因學家同時是解碼發育異常症領導人之一的麥特‧赫立斯(Matt Hurles)說明：「這是個快速變化的倫理環境，」他的小組正進行一個根據網路調查來監測病人、醫生與一般大眾對公開發現偶發性基因組的態度，路普斯基承認，「當我們向前進時一直不斷學習，人們不要聽到那些事，但這卻是事情的真相。」科學家及醫生希望在這些初步大規模臨床定序計畫中所學習到的教訓，當其接觸更多病人並朝向其他專業（例如神經學及心臟學）轉移時將通知基因組醫學，甚至例行性健康照顧單位，「如果在五年的時間此計畫還未加速催化採用基因組技術是顯示有用的，那麼在某種程度上我們已經失敗。」賀立斯如此評斷。
