精神疾病的新基因學

精神疾病的新基因學

製造連接

與藥物上癮明顯歸咎於環境相反，精神分裂症所產生之幻覺、冷漠與思想扭曲的原因仍然十分不明，在細胞層次，研究人員已經注意到已故精神分裂症病患大腦一種反常情況：與精神健康正常者相比，在病患大腦的某些認知及視覺部位，神經元較小、較薄且與其他神經元之連接較不密緻，雖然無人確定何者可解釋此種解剖學上之奇特處，但部分可能由於調控或形成神經聯絡所必要的某些蛋白質失常造成，此類蛋白質之一為「捲軸素」(reelin)，這是一種酵素作用於在神經元間延展之分子「構造基質」(structural matrix)上。

研究人員已經發現在已故精神分裂症病人大腦不同部位的捲軸素濃度大約減少50%，在2005年，兩個科學研究團隊同時報告有關捲軸素缺失的一個可能原因，在研究之一，美國芝加哥伊里諾大學的分子生物學家Dennis R. Grayson與其同事比較15位已亡故精神分裂症病人與15位沒有精神疾病者大腦在大腦組織裡的捲軸素基因，研究人員偵測到與正常大腦組織相比，在精神分裂症大腦後面部位的組織中，有較多數量的甲基群連接在捲軸素基因上，他們認為精神分裂症可能由減少捲軸素基因表現的漸成改變引起，雖然聖地牙哥加州大學的精神病學家Ming Tsuang與同事也獲得類似結果，但是其他組兩科學家後來卻無法找到捲軸素基因甲基化作用與精神分裂症間的關連性。

即使捲軸素基因甲基化是精神分裂症原因之一，卻沒人知道何種環境因子可能產生此種DNA之化學擾亂結果，同樣科學家也無法確定減少製造捲軸素如何能導致精神分裂症，缺乏參與神經遷移及重新建構神經連接的捲軸素，可顯現神經元與其他神經元無法形成通常的連接數量，但是此種情況如何導致如幻覺等症狀並不清楚。然而，逐漸增多的證據建議在精神分裂症病人大腦中過多的DNA甲基化作用在並不限制於捲軸素，卻延伸至包括神經溝通及大腦發育上許多其他基因，因此DNA甲基化作用，由未知之環境因子促發，可能在精神分裂症之發展上扮演一個重要角色。（待續六）

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分支

漸成機制也可能存在於我們對於物質上癮（例如酒精及非法藥物）的根基內，藥物上癮可能由基因因子促進；這就是遺傳上敏感的個人比其他人更容易上癮，但是將大腦移轉至一種上癮狀態必須使用某種物質，而漸成作用似乎在此種移轉上具有功能。

上癮藥物藉脅迫大腦獎賞中心產生其暗中危害的作用，獎賞中心包括一個中腦構造稱為「依伏核」(nucleus accubens)，此構造正常對一般愉悅情況起反應，包括飲食及性，但是一種濫用藥物（例如古柯鹼，cocaine）能敗壞大腦的獎賞迴路，而使得此等藥物變成一個人愉悅的唯一來源，在細胞層次，「古柯鹼依賴性」(cocaine-dependent)齧齒類動物的依伏核含有神經元像是更茂密的灌木，比那些從未暴露於古柯鹼的動物有更多分支或樹突尖刺與其他神經元連接，藥物濫用似乎激勵這類分支的生長，此情況可能異常加強大腦獎賞迴路中神經元間的溝通。

可能刺激細胞變化的蛋白質是「激酶」【cyclin – dependent kinase-5 (Cdk5) 】，這是一種酵素似乎能調整兩個神經元在連接處【稱為「突觸」(synapses) 】如何溝通良好，在2003年，Nestler與其同事報告，以一種抑制Cdk5活性減少古柯鹼對於神經分支作用的藥物注射大鼠：結果大鼠依伏核神經元萌發較少分支，因此顯得較不像茂密的灌木，該研究作者下結論說：「在依伏核，古柯鹼誘發之樹突尖刺增生是依據cyclin – dependent kinase-5的活性而定。」

在2004年，Nestler與德州西南大學醫學中心的神經科學家Arvind Kumar及其他人報告，與喝下生理食鹽水的大鼠相比，長期暴露於古柯鹼的大鼠，在組蛋白上的Cdk5基因，具有超過4倍量的乙醯群存在（這些乙醯群能鬆開染色體構造使基因更容易被接觸到），因此暴露於古柯鹼似乎會促進基因的表現，提升Cdk5蛋白質的製造，轉而刺激或使得在依伏核上的神經連接生長，此等漸成改變可能因此造成上癮行為。（待續五）