成年大腦長出新細胞

成年大腦長出新細胞

1999年，美國沙克研究所的Kempermann及Gage在「科學美國人期刊」(Scientific American)的一篇回顧性文章中，就曾敘述成年人的大腦會長出新的神經細胞（神經元），而且告知讀者大腦中存有幹細胞將來或許可用以修補受傷之大腦，如今此論述已獲得確鑿的證據，瑞典「沙爾格蘭斯卡學院」(Sahlgrenska Academy)的Peter Eriksson與紐西蘭奧克蘭大學的研究人員證明在中老年人的大腦中負責處理味道的嗅覺部位有新形成的細胞存在，此發現加上愈來愈多的證據顯示在人類整個成年期大腦細胞會持續再生，因此成年後的人類大腦的確會製造出新的神經細胞，論文發表於2007年2月號的「科學」期刊。

早在1965年，麻省理工學院的Joseph Altman與Gopal D. Das已經描述過大鼠大腦海馬裡的齒回(dentate gyrus)會產生新的神經細胞，但是大部分研究人員並未重視其結果，更不提人類大腦神經細胞也可能會再生的觀念，直到1980年代中期，美國洛克斐勒大學的Fernando Nottebohm提出一個驚人的研究結果：在金絲雀學習唱歌時，其大腦中心會產生神經形成作用(neurogenesis)，而且在成鳥開始唱歌的季節裡此過程會加速進行，Nottebohm與其同事也顯示成年山雀在需求大量記憶系統的季節中有新的神經元形成，特別是山雀追蹤分散之食物儲藏場所數量增加時，此戲劇性之結果才再度喚起科學家對於成年動物神經形成作用的興趣。大約在同時，耶魯大學的Pasko Rakic的研究小組在成年靈長類動物身上進行先驅性的神經形成研究，卻未能在成年恆河猴大腦找到新的神經元，因此科學家對於人類大腦是否會長出新細胞持續爭論不已，由於生物學家早就曉得當演化上大腦愈加複雜，神經形成作用就變得愈受限制，有人懷疑人類大腦如果加入新神經細胞會威脅既有途徑的訊息流動，然而洛克斐勒大學的Elizabeth Gould及Bruce S. McEwen和德國靈長類動物中心Eberhard Fuchs領導的研究小組於1997年終於指出靈長類動物樹鼠(tree shrew)大腦的海馬中發生某些神經形作用，1998年3月他們再度發現在眼鏡猴有相同現象，眼鏡猴在演化上比恆河猴與人類間的關係要遠，但是牠們畢竟是哺乳動物。

顯然地，只有直接在人體上研究才有可能解決是否人類大腦能長出新神經細胞的難題，而研究動物的方法卻無法應用於人類，直到Eriksson加入沙克研究所後終於出現曙光，在偶然情況下他發現用於動物實驗來標示細胞分裂的「溴脫氧尿苷」 (bromodeoxyuridine, BrdU）同時也給予癌症末期病人來監測腫瘤生長，突然間靈光乍現，他想到如果分析這些癌症病人死後大腦的神經元是否顯現此DNA標記，就能證明新細胞是否生長，因此在獲得病人同意後，Eriksson開始研究死亡病人的大腦，在1996年及1998年間他取得5位病人大腦組織（病人死亡時年齡介於57歲及72歲間），分析結果發現所有大腦在海馬齒回處都出現新生的神經元，特別是原先已知為顆粒細胞者，從此證明能年人大腦的確會產生神經形成作用，巧合的是，大約在同時Fould與Rakic小組也同時報告新神經細胞的確發生於恆河猴的海馬中。科學家進一步發現齧齒類動物海馬中的神經形成作用可以對照鏡射出人類大腦相同部位的活性，表示研究人員可以回到小鼠與大鼠的研究來探索人類大腦的功能，過去對於齧齒類動物的研究顯示：終其一生某些神經細胞的形成不只發生於海馬，也同時發生於大腦的嗅覺系統，而幹細胞則存在於如下大腦部位，如中隔（septum，與情緒及學習有關）、紋狀體（striatum，與精細調節運動活性有關）及脊髓等，但在海馬及嗅覺系統之外的大腦構造似乎不會製造新的神經元。

今年（2007）2月Erission再度出擊，他與瑞典與紐西蘭的科學家報告：他們不但定位出人類大腦中難以捉摸的神經形成作用部位，而且也掌握新神經元之形成過程，首先他們解剖30個人類大腦（屬於年齡為20歲至80歲已死亡之癌症病人），同樣病人生前注射過BrdU，科學家發現在大腦嗅球中有一群BrdU陽性細胞存在，表示成年人大腦在此部位持續發生神經生成作用，原先在大約相同部位他們已經定位出大鼠大腦之新神經元，如今藉高倍率電子顯微鏡的觀察，出乎他們意料之外，又發現另外有一連串細胞正處於分裂狀態，顯示更多細胞正在形成，藉由磁共振影像掃描儀(MRI)掃描6位存活病人，證實細胞成串出現的部位係由大腦中央排列至嗅球（位於前腦兩側）間，同時藉BrdU標示也協助研究人員鑑定出一個大腦中能發育成為神經元的幹細胞儲藏場所，是在位於大腦深處充滿液體的空腔（稱為腦室）下方，又經檢視個別大腦切片，該研究小組也鑑定出每個大腦半球中有一個小管構造（大約直徑為1.5 mm及長度為35 mm），連接腦室及嗅覺部位，Eriksson表示在此大腦部位持續供應神經細胞可能是協助人類記錄並記憶無數新的氣味分子，即使人們逐漸變老，因此人類似乎比從前相信的要更依賴嗅覺系統。而饒有趣味之處為大腦幹細胞由充滿液體之腦室經由此小型高速公路移動通向嗅球，研究人員對於大腦新神經細胞為何要循此特殊途徑前進有一個理論解釋，他們懷疑因為充滿小管的液體中含有幾種生長因子或某些吸引物質造成，沿著小管發現平均大約有110,000個細胞處於不同的發育階段，在途中細胞逐漸變成神經元，在許多種類動物的大腦中已知有此構造與過程，但直到現在此構造從未在人類大腦中見到，雖然科學家對成年人大腦嗅球中的神經生成作用有些爭論，但也認為目前似乎可以評估人類大腦神經生成作用是否與退化性巴金生氏病有關，因為在齧齒類動物新生神經細胞之減少會鈍化動物嗅覺，這種症狀正好是人類發生巴金生氏病的前兆，現在所不知道的是，如果在需要時新神經細胞是否可以派遣至大腦其他部位，例如大腦受到損傷時，神經元可否被招募移動至受傷部位加以修補，由於已有動物實驗顯示當大腦受傷後會啟動化學訊息來展開新神經元之生長，這是Eriksson下一個計畫，準備尋找在人類大腦是否發生此作用之證據，首要問題是檢視正常人大腦與中風大腦或受到損傷之大腦間有無不同，藉以指出在人類大腦中是否真能活化幹細胞。

以下有關大腦新細胞產生之知識都得自動物試驗，美國約翰霍普金斯大學醫學院的Hongjun Song與其同事已經指出年輕成年期小鼠長出之神經元與發育中神經系統之神經元呈現相似性質，此發現顯示新神經元可能會整合進入大腦現有迴路，並由經歷之經驗而改變自身的可能機制，科學家將小鼠海馬分裂中的神經細胞加以標示，然後用電流刺激不同年齡的動物再量測細胞被活化之情況，結果發現年齡介於4及6星期間的細胞較容易活化，而且比較年輕及較年老的細胞展現更大程度之活性，因此科學家認為神經細胞在發育時有一段關鍵期，此時細胞更具有彈性，這表示成年時期的神經生成作用能持續提供高度興奮及彈性之神經元，有利在成年大腦內形成新的神經網路連接，在同一時期，成熟作用逐漸緩和，而新細胞變成儲存新近學習記憶及穩定呈現之可靠單元。在2007年2月，加拿大多倫多病童醫院的Paul Franklnad與同事證明成年期的新神經細胞比鄰近的老細胞在學習時更可能整合入記憶迴路，而當4至6個星期後回想記憶時也更容易被活化，最近新的電生理實驗數據與形態學及行為學數具有驚人之一致性，同樣支持這些新神經元對於海馬之記憶形成作用有著獨特貢獻。科學家相信此發現也可能具有重要之治療應用，新產生之神經細胞可能改變大腦現有迴路來取得新資訊，並協助較老的細胞適應新環境，例如因為疾病而損失神經元的情況，這些新神經元一直會增加老網路的彈性，藉增加新神經細胞之數目就有可能協助現有細胞克服數種大腦疾病。

另一個研究則發現新神經元喜愛學習，Paul Franklnad注射一種化學染料至小鼠大腦（此染料只能對新生之神經細胞染色），然後教導小鼠如何穿越迷宮來分析大腦海馬細胞裡的特殊蛋白質，由於細胞活化與形成新神經網路是學習與記憶的關鍵，科學家發現被染色細胞活性大量增加，而且動物更快學會走迷宮，小鼠注射6星期後學習走迷宮時其染色細胞之活性是注射8星期後的三倍，此時染色細胞完全成熟，科學家解釋此情況為當新神經細胞年齡到達6星期時，牠們會被特別徵召來形成大腦神經網路以支持新的記憶作用，此研究結果加強了在成年動物大腦內新神經細胞與學習間具有關連的觀念，而且比老細胞更活躍，由此研究似乎提醒我們「老年時的智慧係依賴大腦能供應新鮮的神經細胞，並用以維持精神機能。」同時也有證據指出如果缺乏睡眠則可能引起大腦停止製造新神經細胞，美國普林斯頓大學的Elizabeth Gouldle領導一個研究進行大鼠實驗，他們比較睡眠被剝奪72小時的大鼠與正常大鼠後發現，被迫休息短少的動物產生較大量的壓力賀爾蒙皮質酮(corticosterone)，同時大腦海馬裡製造新細胞的數量減少，而當皮質酮的量下降恢復穩定後，新細胞數量減少的情況就會消除，通常睡眠模式在1星期內會恢復正常，而神經生成作用卻須要兩個星期才能復原，科學家推論人類如果睡眠不足，就會產生大量壓力賀爾蒙，轉而減少大腦新神經元的形成，最終造成某些認知缺失的情況，當然動物實驗無法直接轉譯成人類之相似行為，不過當我們經歷程度不等的失眠後，的確發現記憶力降低、注意力不易集中困難及學習效果不彰的後遺症，如果沒有更新的理論解釋，以上研究倒可暫時滿足我們的好奇心。T