精神疾病的新基因學

精神疾病的新基因學

緩解憂鬱症

在憂鬱症發作上另一種漸成改變可能扮演關鍵角色，雖然許多人的觀念認為憂鬱症係化學不平衡的結果，但是沒有人知道此病的真正機制，某些研究人員如今提出理論認為憂鬱症會由不足量的生長因子蛋白質例如「大腦衍生性神經營養因子」(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 產生，這如同其他生長因子，可支持並滋養神經細胞，在一個2006年的研究，研究人員發現在罹患憂鬱症女人的血液中BDNF的濃度異常低下，更加，以抗憂鬱劑治療後可將該女人血液中BDNF的量恢復正常，相似地，其他實驗證明例如以抗憂鬱劑、「電痙攣療法」(electroconvulsive therapy, ECT)及運動等治療方法皆能增加齧齒類動物大腦中BDNF的濃度。

直到最近，沒人曉得BDNF耗竭之分子機制，但是這十年初，美國德州西南大學醫學中心的精神病學家及神經科學家Eric J. Nestler與其同事提出理論，認為憂傷的經驗可能改變預定製造BDNF的DNA，在2006年一個研究，Nestler與同事讓「霸凌」(bully)小鼠與個頭較小的小鼠在籠中每天交配5分鐘，面對霸凌的對象，身材嬌小的小鼠動作焦慮且順從：牠們吱吱叫、畏縮並嘗試逃出籠子。

於是科學家用一片鐵絲網將兩隻小鼠分開停止接觸，但這仍然會讓身體較小的小鼠聞到霸凌小鼠的體味，直到下一次再相聚，如此處理10天後，較小動物的動作顯現受到挫敗的行為：像是憂鬱症病人，牠們不再與其他小鼠互動，並以一種古怪的姿勢呈現異常焦慮，站立不動而非探索對方，這些小鼠在牠們大腦裡也具有異常低量的BDNF。

為找出如何霸凌行為可能降低BDNF濃度，研究人員檢視被霸凌及較佳對待之小鼠兩者大腦海馬細胞裡製造BDNF的基因，他們發現受挫敗小鼠比正常小鼠在接近BDNF基因的組蛋白上有較大濃度的甲基群，因此認為受威脅之經驗能化學性隔絕BDNF基因，關閉藍圖並抑制BDNF的製造，更甚的是，以一種抗憂鬱劑(imipramine)治療受挫敗的小鼠，每天給藥共1個月，則會促進BDNF的製造（並緩解憂鬱症），明顯地係藉加入乙醯群至BDNF基因造成。

其他治療憂鬱症的方法對BDNF基因可能有類似作用，例如，在2004年一個研究，Nestler的研究小組發現，對罹患憂鬱症的齧齒類動物應用電痙攣療法時，也會增加BDNF基因周圍組蛋白上的「乙醯化作用」(acetylation)，神經科學家懷疑心理治療法可能具有相同作用，但是沒有人曉得究竟效果如何，因為還沒人對齧齒類動物發展出有效的談話治療法。（待續四）

精神疾病的新基因學

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雙親照顧的產物

某些雙親照顧的情況能深遠地型塑一個兒童的情緒發育及精神健康，而某些證據認為漸成作用也可做到此結果，例如，兒童時期受到性虐待及肉體虐待的女人具有過度的壓力反應：即使面臨微小壓力，在血液中壓力賀爾蒙「皮質醇」(cortisol)的量變得異常升高（例如在聽眾前面演講及進行心算10分鐘），另一方面，兒童接受許多正常身體動作及照顧，比那些較少受到注意及養育的人，可能在成年時停止更多情緒反彈及較少受到壓力影響，至少這是某些動物研究的建議。

1997年，加拿大馬基爾大學的神經科學家Michael J. Meaney與其同事比較大鼠的壓力反應，母鼠在頭10天用力舔允並照料剛出生的大鼠，與那些母鼠極少舔允及照料的大鼠相比，科學家發現受到高度舔允及照顧的剛出生大鼠顯現較少焦慮及壓力情況，而那些被限制在小塑膠管裡20分鐘時較少受到舔允及照顧的大鼠其大鼠壓力賀爾蒙「糖皮質醇」(corticosterone)的量顯著衝高得多，並維持更長時間。

但是動作與養育（或缺乏）如何型塑剛出生大鼠對壓力的生理反應？當一個人或動物察覺到一個威脅，大腦認知與情緒部位就警告「下視丘」（hypothalamus，位於大腦基部一個核桃大小的構造），下視丘然後傳送化學訊息至腎上腺，並經由另一個腺體稱為「腦下腺」(pituitary)，告訴它們釋放皮質醇或糖皮質醇（大鼠），這種賀爾蒙最終對下視丘提供回饋作用，結合至下視丘神經元特殊分子受體上，來抑制進一步活性，此種回饋可預防身體對壓力產生過度強大及延伸的反應，然而在焦慮的大鼠，該環路顯然並未工作良好，因此下視丘持續活化並對限制身體的壓力繼續釋放糖皮質醇。

Meaney與其同事感到好奇，是否在這些大鼠的問題可以回溯至下視丘的糖皮質醇受體上，研究人員找理由認為，如果大鼠大腦缺乏這些受體，這種缺失情況可能會在回饋系統上產生差錯，因此Meaney與研究生Ian Weaver（如今在多倫多大學）及其他人對不論接受母鼠許多或太少舔允及照顧的剛出生大鼠，更進一步檢視此種糖皮質醇受體的基因。

在2004年Meaney的研究小組報告：在受到低舔允及照料之剛出生大鼠比起相同在受到較佳照料對照組大鼠的相同基因，前者糖皮質醇受體基因帶有更多「甲基群」，結果，接受較少養育的大鼠此基因只有遲緩的表現，因此在下視丘產生較少糖皮質醇受體，缺乏受體減弱糖皮質醇在壓力事件後使下視丘安靜的能力，放大壓力反應並造成過度受壓及焦慮的動物，在另一方面，高度舔允及高度照顧之母鼠養育行為使它們小鼠糖皮質醇受體基因比較沒有甲基群存在，因而這些小鼠如同成鼠般能較佳處理壓力。（待續三）