倫敦的波特貝露街

倫敦的波特貝露街

倫敦西區最有名的「波特貝露街」是一個跳蚤市場，大約兩英里長，穿越諾汀丘(Notting Hill)中心，整整一條街兩旁排著滿滿的攤販，充滿生氣與喧囂，假日時世界各地的遊客興致勃勃地在這裡尋寶，彼此潮湧推擠，真的是前胸貼後背，大家仍然興高采烈，因為這裡是旅遊者的天堂，到此大家都在問：那裡是藍門(blue door)？那裡是旅遊書店(travel bookshop)？那裡又是花園籬笆(garden fence)？因為電影「新娘百分百，Notting Hill」的場景就在這裡，記得大嘴巴的茱麗亞羅勃茲和花心的休葛蘭嗎？

第一次手裡拿的是裝彩色負片的尼康全手動相機，配上中長距離變焦鏡頭，幾乎沒有甚麼操作經驗，當朝向波特貝露街路牌時，突然見到一位佳人現身於窗緣內，猛然轉用最長焦距，但求不要轉首無情，按下快門，佳人芳蹤已渺，直至洗出照片方知卿待我不薄，姿態優雅永留我心。

胖婦坐於各式銀器之後，無視於眾人瀏覽，銀餐具擦得雪亮，各自有型，尚標有特異名稱，不識直寫英文者徒呼負負。記得曾拜訪雪菲爾大學女教授家，餐桌上就擺滿銀製餐具款待東方小子，女教授不久前喪夫（同大學教授），一人獨處，餐後指導教授（男）捲袖洗碗，小子只得傻笑相隨，正宗英國學者居家極大，客廳牆壁上緣設有書架一圈，曰英國學術人士家居典型之飾。

這個攤位上擺了許多瓷器，英國人喜歡小瓷器，從人物到動物到餐具，我曾經在威爾斯小店買到一個老頭坐在長板凳的小瓷器，鮮活靈動，老遠帶回台灣放在櫃子裡遙想當年的渾小子，如今也只能坐在板凳上喝咖啡了。

英國是個喝茶的國家，在餐廳中喝的是奶茶，鮮牛奶加紅茶，那時還不會喝咖啡。上下午各有一段飲茶時間，指導教授也在自己的辦公室裡煮小小一杯義大利咖啡，當老闆不在時，喝茶時間自動加長，甚至溜出實驗室買唱片去了。銀製茶具可真漂亮，擦拭得閃閃發光炫人眼目，悠閒其實是一種美德。

我累了，只得打個大哈欠，反正你們都是異客，過一下就鳥獸散了。

轉角處的小店藏有一輛紅旗牌的汽車，這可是當年老毛的御駕，只是與佛祖和彌勒佛相處有點詭異，這就是英國。

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精神疾病的新基因學

精神疾病的新基因學

化學拭除劑

研究人員希望闡明在經驗及精神疾病間的分子途徑，最終將繞過此途徑朝向對精神疾病異常發展出更佳治療方法，早期研究已經建議對抗壓力與焦慮（至少針對大鼠），可能部分為清除DNA上漸成標記之方法。

在2004年論文中，Weaver、Meaney及其同事對曾經被低度舔允及低度照料母鼠養育的大鼠使用一種組蛋白去乙醯抑制劑（一種化合物可同時促進乙醯群數量及減少染色體上甲基群數量）， Meaney的研究小組發現此種治療法可消除大鼠欠缺養育引起的情緒低落情況，經過治療的大鼠當被困在管子裡時不再特別焦慮：他們壓力賀爾蒙的量與被高度舔允及高度養育母鼠照顧的大鼠一樣。

最終科學家可能對罹患棘手精神疾病異常的人測試一種類似的治療方法，醫生也可能勸告具有精神異常症狀危險的病人注意行為，例如，改變他們的飲食（這能改變小鼠的基因表因而決定例如皮毛顏色等特徵），經過精神治療或服用藥物，這可能防止對他們的DNA產生破壞性的漸成改變，例如有一種甲基化作用的頡頏抑制劑可協助減少被性侵者及受創傷者發生「創傷後壓力症候群」(post traumatic stress disorder)之頻率或嚴重性，甚至可以限制戰爭對軍人的心理影響，即使此等治療方法仍然屬於未來性，最近對於精神異常症狀漸成作用的了解，已經激勵出有關我們生活事件及經驗如何能改變我們心靈的新觀念。（全篇結束）

精神疾病的新基因學

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製造連接

與藥物上癮明顯歸咎於環境相反，精神分裂症所產生之幻覺、冷漠與思想扭曲的原因仍然十分不明，在細胞層次，研究人員已經注意到已故精神分裂症病患大腦一種反常情況：與精神健康正常者相比，在病患大腦的某些認知及視覺部位，神經元較小、較薄且與其他神經元之連接較不密緻，雖然無人確定何者可解釋此種解剖學上之奇特處，但部分可能由於調控或形成神經聯絡所必要的某些蛋白質失常造成，此類蛋白質之一為「捲軸素」(reelin)，這是一種酵素作用於在神經元間延展之分子「構造基質」(structural matrix)上。

研究人員已經發現在已故精神分裂症病人大腦不同部位的捲軸素濃度大約減少50%，在2005年，兩個科學研究團隊同時報告有關捲軸素缺失的一個可能原因，在研究之一，美國芝加哥伊里諾大學的分子生物學家Dennis R. Grayson與其同事比較15位已亡故精神分裂症病人與15位沒有精神疾病者大腦在大腦組織裡的捲軸素基因，研究人員偵測到與正常大腦組織相比，在精神分裂症大腦後面部位的組織中，有較多數量的甲基群連接在捲軸素基因上，他們認為精神分裂症可能由減少捲軸素基因表現的漸成改變引起，雖然聖地牙哥加州大學的精神病學家Ming Tsuang與同事也獲得類似結果，但是其他組兩科學家後來卻無法找到捲軸素基因甲基化作用與精神分裂症間的關連性。

即使捲軸素基因甲基化是精神分裂症原因之一，卻沒人知道何種環境因子可能產生此種DNA之化學擾亂結果，同樣科學家也無法確定減少製造捲軸素如何能導致精神分裂症，缺乏參與神經遷移及重新建構神經連接的捲軸素，可顯現神經元與其他神經元無法形成通常的連接數量，但是此種情況如何導致如幻覺等症狀並不清楚。然而，逐漸增多的證據建議在精神分裂症病人大腦中過多的DNA甲基化作用在並不限制於捲軸素，卻延伸至包括神經溝通及大腦發育上許多其他基因，因此DNA甲基化作用，由未知之環境因子促發，可能在精神分裂症之發展上扮演一個重要角色。（待續六）

精神疾病的新基因學

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分支

漸成機制也可能存在於我們對於物質上癮（例如酒精及非法藥物）的根基內，藥物上癮可能由基因因子促進；這就是遺傳上敏感的個人比其他人更容易上癮，但是將大腦移轉至一種上癮狀態必須使用某種物質，而漸成作用似乎在此種移轉上具有功能。

上癮藥物藉脅迫大腦獎賞中心產生其暗中危害的作用，獎賞中心包括一個中腦構造稱為「依伏核」(nucleus accubens)，此構造正常對一般愉悅情況起反應，包括飲食及性，但是一種濫用藥物（例如古柯鹼，cocaine）能敗壞大腦的獎賞迴路，而使得此等藥物變成一個人愉悅的唯一來源，在細胞層次，「古柯鹼依賴性」(cocaine-dependent)齧齒類動物的依伏核含有神經元像是更茂密的灌木，比那些從未暴露於古柯鹼的動物有更多分支或樹突尖刺與其他神經元連接，藥物濫用似乎激勵這類分支的生長，此情況可能異常加強大腦獎賞迴路中神經元間的溝通。

可能刺激細胞變化的蛋白質是「激酶」【cyclin – dependent kinase-5 (Cdk5) 】，這是一種酵素似乎能調整兩個神經元在連接處【稱為「突觸」(synapses) 】如何溝通良好，在2003年，Nestler與其同事報告，以一種抑制Cdk5活性減少古柯鹼對於神經分支作用的藥物注射大鼠：結果大鼠依伏核神經元萌發較少分支，因此顯得較不像茂密的灌木，該研究作者下結論說：「在依伏核，古柯鹼誘發之樹突尖刺增生是依據cyclin – dependent kinase-5的活性而定。」

在2004年，Nestler與德州西南大學醫學中心的神經科學家Arvind Kumar及其他人報告，與喝下生理食鹽水的大鼠相比，長期暴露於古柯鹼的大鼠，在組蛋白上的Cdk5基因，具有超過4倍量的乙醯群存在（這些乙醯群能鬆開染色體構造使基因更容易被接觸到），因此暴露於古柯鹼似乎會促進基因的表現，提升Cdk5蛋白質的製造，轉而刺激或使得在依伏核上的神經連接生長，此等漸成改變可能因此造成上癮行為。（待續五）

精神疾病的新基因學

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緩解憂鬱症

在憂鬱症發作上另一種漸成改變可能扮演關鍵角色，雖然許多人的觀念認為憂鬱症係化學不平衡的結果，但是沒有人知道此病的真正機制，某些研究人員如今提出理論認為憂鬱症會由不足量的生長因子蛋白質例如「大腦衍生性神經營養因子」(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 產生，這如同其他生長因子，可支持並滋養神經細胞，在一個2006年的研究，研究人員發現在罹患憂鬱症女人的血液中BDNF的濃度異常低下，更加，以抗憂鬱劑治療後可將該女人血液中BDNF的量恢復正常，相似地，其他實驗證明例如以抗憂鬱劑、「電痙攣療法」(electroconvulsive therapy, ECT)及運動等治療方法皆能增加齧齒類動物大腦中BDNF的濃度。

直到最近，沒人曉得BDNF耗竭之分子機制，但是這十年初，美國德州西南大學醫學中心的精神病學家及神經科學家Eric J. Nestler與其同事提出理論，認為憂傷的經驗可能改變預定製造BDNF的DNA，在2006年一個研究，Nestler與同事讓「霸凌」(bully)小鼠與個頭較小的小鼠在籠中每天交配5分鐘，面對霸凌的對象，身材嬌小的小鼠動作焦慮且順從：牠們吱吱叫、畏縮並嘗試逃出籠子。

於是科學家用一片鐵絲網將兩隻小鼠分開停止接觸，但這仍然會讓身體較小的小鼠聞到霸凌小鼠的體味，直到下一次再相聚，如此處理10天後，較小動物的動作顯現受到挫敗的行為：像是憂鬱症病人，牠們不再與其他小鼠互動，並以一種古怪的姿勢呈現異常焦慮，站立不動而非探索對方，這些小鼠在牠們大腦裡也具有異常低量的BDNF。

為找出如何霸凌行為可能降低BDNF濃度，研究人員檢視被霸凌及較佳對待之小鼠兩者大腦海馬細胞裡製造BDNF的基因，他們發現受挫敗小鼠比正常小鼠在接近BDNF基因的組蛋白上有較大濃度的甲基群，因此認為受威脅之經驗能化學性隔絕BDNF基因，關閉藍圖並抑制BDNF的製造，更甚的是，以一種抗憂鬱劑(imipramine)治療受挫敗的小鼠，每天給藥共1個月，則會促進BDNF的製造（並緩解憂鬱症），明顯地係藉加入乙醯群至BDNF基因造成。

其他治療憂鬱症的方法對BDNF基因可能有類似作用，例如，在2004年一個研究，Nestler的研究小組發現，對罹患憂鬱症的齧齒類動物應用電痙攣療法時，也會增加BDNF基因周圍組蛋白上的「乙醯化作用」(acetylation)，神經科學家懷疑心理治療法可能具有相同作用，但是沒有人曉得究竟效果如何，因為還沒人對齧齒類動物發展出有效的談話治療法。（待續四）

精神疾病的新基因學

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雙親照顧的產物

某些雙親照顧的情況能深遠地型塑一個兒童的情緒發育及精神健康，而某些證據認為漸成作用也可做到此結果，例如，兒童時期受到性虐待及肉體虐待的女人具有過度的壓力反應：即使面臨微小壓力，在血液中壓力賀爾蒙「皮質醇」(cortisol)的量變得異常升高（例如在聽眾前面演講及進行心算10分鐘），另一方面，兒童接受許多正常身體動作及照顧，比那些較少受到注意及養育的人，可能在成年時停止更多情緒反彈及較少受到壓力影響，至少這是某些動物研究的建議。

1997年，加拿大馬基爾大學的神經科學家Michael J. Meaney與其同事比較大鼠的壓力反應，母鼠在頭10天用力舔允並照料剛出生的大鼠，與那些母鼠極少舔允及照料的大鼠相比，科學家發現受到高度舔允及照顧的剛出生大鼠顯現較少焦慮及壓力情況，而那些被限制在小塑膠管裡20分鐘時較少受到舔允及照顧的大鼠其大鼠壓力賀爾蒙「糖皮質醇」(corticosterone)的量顯著衝高得多，並維持更長時間。

但是動作與養育（或缺乏）如何型塑剛出生大鼠對壓力的生理反應？當一個人或動物察覺到一個威脅，大腦認知與情緒部位就警告「下視丘」（hypothalamus，位於大腦基部一個核桃大小的構造），下視丘然後傳送化學訊息至腎上腺，並經由另一個腺體稱為「腦下腺」(pituitary)，告訴它們釋放皮質醇或糖皮質醇（大鼠），這種賀爾蒙最終對下視丘提供回饋作用，結合至下視丘神經元特殊分子受體上，來抑制進一步活性，此種回饋可預防身體對壓力產生過度強大及延伸的反應，然而在焦慮的大鼠，該環路顯然並未工作良好，因此下視丘持續活化並對限制身體的壓力繼續釋放糖皮質醇。

Meaney與其同事感到好奇，是否在這些大鼠的問題可以回溯至下視丘的糖皮質醇受體上，研究人員找理由認為，如果大鼠大腦缺乏這些受體，這種缺失情況可能會在回饋系統上產生差錯，因此Meaney與研究生Ian Weaver（如今在多倫多大學）及其他人對不論接受母鼠許多或太少舔允及照顧的剛出生大鼠，更進一步檢視此種糖皮質醇受體的基因。

在2004年Meaney的研究小組報告：在受到低舔允及照料之剛出生大鼠比起相同在受到較佳照料對照組大鼠的相同基因，前者糖皮質醇受體基因帶有更多「甲基群」，結果，接受較少養育的大鼠此基因只有遲緩的表現，因此在下視丘產生較少糖皮質醇受體，缺乏受體減弱糖皮質醇在壓力事件後使下視丘安靜的能力，放大壓力反應並造成過度受壓及焦慮的動物，在另一方面，高度舔允及高度照顧之母鼠養育行為使它們小鼠糖皮質醇受體基因比較沒有甲基群存在，因而這些小鼠如同成鼠般能較佳處理壓力。（待續三）

精神疾病的新基因學

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表現的基因

我們的基因，埋藏於身體每一個細胞中央的DNA中，形成蛋白質藍圖、細胞的工作機器，蛋白質分子建立並維持我們的大腦與身體，型塑我們的人格及身體特徵，基因學的研究大部分是基因密碼【即其化學單元(A, T, C and G)的序列】與人或動物之型態或行為改變間，相關變化的一種規律。

但是具有一種作用，一個基因必定實際上被用來作為一種蛋白質的模版，此過程稱為基因表現(gene expression)，不同（從前製造）蛋白質結合至DNA上，並用其轉錄成中間分子稱為RNA，然後轉譯成為一種蛋白質，一個細胞並不轉錄及轉譯每一個基因，然而，個體的每一個細胞含有相同基因，但是不同細胞使用不同組合的基因，此等選擇性基因表現使得個肝臟細胞不同於大腦細胞，相似地，如果一個人細胞裡的基因表現改變，這個人就會表現不同的身體或情緒特徵。

此種情況如何發生？關閉一個基因的原始機制包括防止必要分子之接觸，像是一條長線圍繞在一個物件，DNA分子緊密捲曲【大部分圍繞於蛋白質「線軸」(spools)，或「組蛋白」(histone)上】 ），如果將這樣長度的DNA契合於細胞核內，這是一種必要的方式，以此種致密狀態，DNA無法靈活地作為蛋白質的模版，為要表現，一個基因的DNA段落必須鬆開並曝露出。

「漸成機制」(epigenetic mechanisms) 開放或抑制對一個細胞基因的接觸，因此可控制基因表現，此等機制包括在DNA或組蛋白添加或去除分子，例如，結合所謂「甲基群」【methyl groups，含有一個碳原子與三個氫原子(CH3)】至DNA，藉物理性阻礙轉錄機械結合至這個DNA的能力來限制接觸產生，因此能關閉或至少讓基因靜止，此外，固定「乙醯群」(acetyl groups，COCH3)至組蛋白可擴大染色體構造，有利基因表現，實驗人員發現愈來愈多此等化學改變能針對特殊生活經驗而產生，某些此種修飾作用會影響一個人的精神穩定性。（待續二）