Early signs of Alzheimer's are in the eye

A new way of counting dying eye cells could allow Alzheimer's disease to be diagnosed before other symptoms show up

英國牛肉出口禁令的故事

圖說：人類狂牛症〈變種庫亞氏病〉病人死後

大腦解剖之組織病理顯微照片，顯示有許多空洞

英國牛肉出口禁令的故事

2006年3月時，歐盟終於解除了英國牛肉出口的全球禁令，這離1996年3月為了防止狂牛症擴散而開始實施禁令後，整整經歷了10年的漫長時間，大約在六個星期內，包括活體動物、牛肉及牛隻產品都可出口，英國國家農民工會對此宣布極表歡迎，因為工會會員在貿易上每年已經損失約6億7千500萬英鎊。歐盟獸醫協會及英國環境部長都同意：英國已經採取各種必要措施來防止牛海綿狀腦病變(bovine spongiform encephalopathy, BSE)或稱狂牛症，(mad cow disease)的擴散，禁令解除表示英國在1996年8月後出生的活體動物，及在2005年6月15日後屠宰牛隻所得之牛肉及牛隻產品將可以出口。歐洲委員會對於1999年8月1日的原始禁令加以鬆綁，允許年齡介於6至30個月的牛隻所產生不含骨頭之英國牛肉產品出口，不過由於科學委員會的勸阻，出口活牛仍然被禁止，而美國仍然對英國牛肉產品禁止進口，此措施是於1997年訂定。英國在過去幾年的確採取了最嚴格的監測及控制方法來防止狂牛症的擴散，此時英國佬終於可以大聲說：英國牛肉至少與歐洲其他任何地區所出產的牛肉同樣安全，因此符合所有解除牛肉出口禁令的標準，而此新聞對於英國牛肉產業而言是十年來最正面的消息，英國農民期待可以重新掌握原先禁令開始執行後所損失數億英鎊的市場。在1990年代英國因發生狂牛症而必須屠宰並摧毀幾百萬隻牛，1992年發現超過37萬例的牛隻臨床病例而達到高峰，到目前為止，在英國有超過183萬例牛隻病例被證實，造成巨大經濟損失，而新臨床病例數在目前是紀錄上的最低點。

下文讓我們檢視英國在這十年禁令期間所發生的關鍵事件：

1996年3月 - 英國牛肉全球出口被禁止，針對人們對於牛海綿狀腦病變及可能引起人類狂牛症（變種庫亞氏病，variant Creuzfeldt-Jakob disease, vCJD）產生恐懼，全世界性禁止之產品涵蓋英國活牛、牛肉及牛隻產品。

1999年7月 - 在遭受超過3年的貿易障礙後，歐洲議會在其科學委員會指導下，宣布此禁令鬆綁，8月1日恢復允許英國無骨牛肉及牛隻產品出口，在「計日出口計畫」(Date Based Export Scheme)下，專家限制牛肉及牛隻產品必須取自1996年8月之後出生及年齡介於6至30個月間的牛隻，但仍然禁止活牛出口。

1999年8月 - 對於官方終止出口禁令，農民因準備屠宰牛隻及市場驅使進行首次交付動物出口（以法國為中心）而開始慶祝，但是農人卻對法國及德國感到憤怒，因為這兩個國家宣布不解除對於英國牛肉的禁令，並進一步質疑牛肉的安全性。

1999年11月 - 歐盟食品安全委員會主委David Byrne宣布開始採取法律行動對抗法國拒絕解除禁令的行動。

1999年12月 - 法國國會議員Lionel Jospin表示他的國家不會解除禁令，並威脅將歐盟嘗試強迫法國接受英國牛肉而告上法庭。

2000年2月 - 歐洲議會開始採取法律行動對抗德國未能解除禁令。

2000年3月 - 德國同意解除禁令，但法國仍然不從，對抗巴黎的法律行動繼續進行。

2001年12月 - 歐洲公平法院表示法國繼續其禁令之措施合法。

2002年9月 - 法國食品安全局終於宣布傾向解除對英國牛肉之禁令。

2004年5月 -歐洲食品安全局申明：英國施行肉品生產之安全保護，表示英國牛肉與歐洲任何其他地區的肉品同樣安全，如今主管單位也預測本年底牛海綿狀腦病變的危險性已經由「高度」轉變至「中度」，牛海綿狀腦病變的年發生率已經下降至每百萬隻成牛不到200例病例，疾病流行最高峰發生於1992年，總數超過3萬7千例臨床病例。

2005年9月 - 歐洲議會證實英國牛肉之「中度危險」狀態與歐洲其他地區相同，也同時宣布在英國農場及屠宰場執行對抗牛海綿狀腦病變控制措施後，英國牛肉之查核最終被通過，歐洲議會表示英國如今能與歐盟各國政府間陸續展開正式談判，是否完全解除牛肉禁令。

2006年3月 - 歐盟解除對於英國牛肉出口的全球禁令，由其施行開始幾乎正好滿10年，獸醫專家投票允許英國出口於1969年8月1日出生或以後出生的活體動物，及2005年6月15日之後屠宰牛隻之牛肉及牛隻產品，此措施將英國帶回與其他歐盟國家相同的統一陣線。

人類狂牛症會人傳人嗎？

人類狂牛症會人傳人嗎？

科學家最近利用轉殖小鼠做研究，發現人除了吃罹患「牛海綿狀腦病變」（bovine spongiform encephalopathy, BSE，簡稱狂牛症，mad cow disease）的牛肉會被感染外，人類的狂牛症「變種庫亞氏病」(variant Creuzfeldt-Jakob disease, vCJD)還會由人傳染給另一個人，疾病是由一種變形的「普利昂蛋白質」(prion)引起，目前有報告提出英國有161例變種庫亞氏病，法國有18例，世界其他地區則只有12例，而從1980年代開始，雖然在英國的牛隻由於BSE流行已經發生超過180萬例病例，但是人類vCJD流行的範圍仍然有限，全世界人類病例的總數目不過為191例，因此科學家提出解釋：此種明顯的差異為牛與人間存在「動物種間障礙」(species barrier)，限制了人類感染BSE的敏感性，但一旦BSE傳染給人成為vCJD 的形態，其敏感性就會因人而異。

人體內具有預定製造兩種氨基酸（蛋白質的建構單元）的基因：甲硫氨酸(methionine, M)及纈氨酸(valine, V)，由於每一個人都有兩套（對偶）基因，因此個別人的基因型會是MM、MV或VV，這是一種特殊「多形性」(polymorphism)的表現，在基因之「密碼子129」(codon 129)上發生，以決定該位置之氨基酸是甲硫氨酸還是纈氨酸，大約40%的高加索人為MM基因型，其他50%為MV基因型，而剩餘10%是屬於VV基因型。英國動物健康研究所的科學家利用生物工程的方法將小鼠轉殖成個別攜帶這三種人類基因的動物，同時也製造出攜帶牛基因的小鼠作為實驗動物，然後將vCJD病人及BSE牛隻的大腦物質注射入各種轉殖小鼠，待小鼠死亡後檢驗其大腦組織，用來分辨是否有BSE或vCJD的臨床及病理徵象，結果發現BSE會傳染給攜帶牛基因的小鼠，但未發生於那些攜帶人類基因的小鼠，研究人員表示顯然有「動物種間障礙」存在，而vCJD卻成功地傳給所有攜帶三種人類基因型的小鼠，但是彼此間疾病表現不同，與17隻MM基因型及16隻MV基因型小鼠比較， 16隻VV基因型小鼠最不容易被傳染，大部分MV基因型小鼠並未產生vCJD的臨床症狀，而大部分MM基因型小鼠卻都出現出明顯症狀，敏感性最弱的VV基因型小鼠只有1隻呈現罹患疾病之徵象，卻無臨床症候表現。

由此動物實驗倒可提醒人類，如果此結果可擴張解釋，則表示具有MM基因型的人似乎對於vCJD特別敏感，果然沒錯，到目前為止所有變種庫亞氏病的人類病例都發生於MM基因型的人，只有一位MV基因型的人經測試為普利昂陽性，但卻死於其他原因，實驗也提示具MV基因型的人其實也有罹患vCJD的可能，而VV基因型說不定反而具有保護作用，但科學家表示人類如果暴露於足夠數量的感染原（普利昂），所有人都可能會被潛在感染，雖然許多MV基因型的人其疾病為潛伏性，但是他們終究還是會發病，或即使從不發病，但是有可能MV基因型的人與極少數VV基因型的人會被疾病感染並發展成為「次臨床攜帶者」（subclinical carriers，無症狀產生），因此本實驗認為BSE會經由輸血、血液製劑、未滅菌受污染之外科手術器械或其他方式形成人傳人之情況，而且是一種相當容易發生的感染模式，推測目前有許多次臨床疾病存在於人群中，而且潛伏期極長，得病人數可能由少許數百例至高達數萬例，形成重大的公共衛生議題。

在2004年8月，英國衛生主管機構報告有證據顯示變種庫亞氏病可能會藉由輸血傳染，有一位老年人於1999年接受輸血後被偵測出體內有變形的普利昂，而捐血者在捐血後發作變種庫亞氏病並於2001年死亡，另一個與輸血有關的病例是一位病人接受輸血六年半後產生變種庫亞氏病症狀，而捐血者在捐血三年後也死於此病。由於有潛在危險，美國就不接受下列人等捐血：由1980年起在歐洲住過至少五個月的人，或在1980年至1996年間在英國住過三個月時間的人，筆者剛好於這段時間在英國倫敦唸書，因此當然在美國不具有捐血的權利，換句話說，哪天也有發作變種庫亞氏病的可能。

無獨有偶，2005年4月英國法庭調查一宗病人因外科手術感染變種庫亞氏病而死亡的案例，驗屍官向法庭提出證據說，在英國劍橋郡有一位34歲的男病患於1987年在醫院進行外科手術，去除一個長在頭骨的腫瘤，手術完畢後醫生用一片修補大腦用的組織塊（由人類屍體得來）蓋在大腦外膜上使傷口容易癒合，這片組織塊名為「來歐丟拉組織塊」(Lyodura patch)，醫生用來修補受傷的腦膜組織，原本是醫院廣泛使用的產品，在使用時製造廠商或外科醫生都不知道會有感染變種庫亞氏病的危險，製造廠商為西德布朗(B Braun)公司，告訴法庭此產品已經於十年前停止製造，因為使用人類組織關係到倫理問題而引起公共爭議，但是據說在28年的時間裡全世界已經製造出90萬片這類大腦組織塊。英國愛丁堡「西方綜合醫院」(Western General Hospital)的顧問神經學家及英國「庫亞氏病調查單位」(CJD surveillance unit)的奠基者Robert Will教授告訴審訊團：他注意到有168位病人在大腦的腦膜上移植某種醫療物質後已經罹患了庫亞氏病，而在英國的7例病人中，就有6例曾使用到「來歐丟拉組織塊」，他表示經統計顯示由於外科手術而得到庫亞氏病的人在平均9年後會出現症狀，而潛伏期極長，約為22年，不過他認為如果有任何人在1980年代動過類似手術也無須驚慌或恐懼，因為大部分病例如今已經浮現，未來沒有理由會有大量病例出現，而此英國男病患似乎是最後一位因此種方式而罹患庫亞氏病的人，可笑的是最後驗屍官記錄此事件為運氣不佳的案例。

具有不同DNA的庫亞氏病患者

具有不同DNA的庫亞氏病患者

科學家表示：有一位被認為在2009年1月時死於變種庫亞氏病的30歲男人，是屬於某種從未顯示該疾病任何徵象的基因型。

在英國，目前有166個人死於「變種庫亞氏病」(vCJD)，與吃入被「牛海綿狀腦病變」(BSE)感染的牛肉有關，而所有人體內都被認為具有且分享某些基因。英國「國家普利昂臨床診所」(the National Prion Clinic)的John Collinge教授在「刺胳針期刊」(Lancet) 發表一篇病例報告，顯示英國藍那卡席爾郡這位因變種庫亞氏病死亡的病人Grant Goodwine具有不同類型的基因，因而提醒說該疾病並未遠離，估計此族群中有高達350個人可能罹患這種疾病。科學家一直認為變種庫亞氏病在第一波感染之後將在某一段時間出現第二波傳播，英國廣播公司科學通訊員Pallab Ghosh報告，這是第一個徵兆此種理論正在呈現，由於在原始基因型之外鑑定出第一個可能的變種庫亞氏病人，此種情況有可能發生，因為診斷是基於疾病進展之觀察而非病人死亡後的驗屍檢驗，這絕對證實了疾病的存在。

有幾千個人可能已經被感染，雖然他們從未顯現任何症狀，但是他們具有感染其他人的可能性。變種庫亞氏病是被稱為「普利昂」(prions) 的感染原引起，這種「普利昂疾病」(prion disease)影響大腦構造或其他神經組織，目前無法治療。普利昂被認為是含有異常折疊的蛋白質，容易讓人體內大部分細胞表面所發現正常健康的普利昂蛋白質改變形狀而擴散。檢驗結果顯示Goodwin具有異型結合類型的基因，預定製造人類普利昂氨基酸「纈氨酸」(valine, V)或「甲硫氨酸」(methionine, M)。

潛伏期

人體內具有VV（同型結合性，homozygous）、MM（同型結合性，homozygous）或MV（異型結合性，heterozygous）之基因，由1994年起，全世界大約有200例變種庫亞氏病例已經被鑑定出，而所有經過檢驗的病人基因組成皆為MM同型結合性，然而Goodwin卻是MV異型結合性，有人認為人口的47%具有此種類型的基因。Collinge教授表示：英國大部分人口可能已經暴露於牛海綿狀腦病變的普利昂，但是此種未顯現臨床感染之範圍有多大仍然未知。而大約有三分之一的英國人口是MM同型結合性，如果暴露於牛海綿狀腦病變後，具有其他基因型的個人也有類似敏感性發作普利昂疾病，但是加上較長潛伏期，則估計會有更多病例出現。

科學家從前研究新幾內亞的另一種普利昂疾病，稱為「庫魯症」(kuru)，是由吃進受感染的人類組織引起，所有原始病例都是MM型，但是最近已經有MV型出現，此情況顯示MV型的人能罹患像是庫魯症的普利昂疾病，但是潛伏期要長得多。英國健康部發言人說明：「海綿狀腦病變指導委員會」(The Sponfigform Encephalopathy Advisory committee, SEAC)已經注意到此發現，這證實對於變種庫亞氏病須要持續警戒及進行健全之調查，該委員會將繼續提供資源給庫亞氏病調查及研究之用，而研發變種庫亞氏病的檢驗方法仍然是優先考慮。

倫敦的波特貝露街

倫敦的波特貝露街

倫敦西區最有名的「波特貝露街」是一個跳蚤市場，大約兩英里長，穿越諾汀丘(Notting Hill)中心，整整一條街兩旁排著滿滿的攤販，充滿生氣與喧囂，假日時世界各地的遊客興致勃勃地在這裡尋寶，彼此潮湧推擠，真的是前胸貼後背，大家仍然興高采烈，因為這裡是旅遊者的天堂，到此大家都在問：那裡是藍門(blue door)？那裡是旅遊書店(travel bookshop)？那裡又是花園籬笆(garden fence)？因為電影「新娘百分百，Notting Hill」的場景就在這裡，記得大嘴巴的茱麗亞羅勃茲和花心的休葛蘭嗎？

第一次手裡拿的是裝彩色負片的尼康全手動相機，配上中長距離變焦鏡頭，幾乎沒有甚麼操作經驗，當朝向波特貝露街路牌時，突然見到一位佳人現身於窗緣內，猛然轉用最長焦距，但求不要轉首無情，按下快門，佳人芳蹤已渺，直至洗出照片方知卿待我不薄，姿態優雅永留我心。

胖婦坐於各式銀器之後，無視於眾人瀏覽，銀餐具擦得雪亮，各自有型，尚標有特異名稱，不識直寫英文者徒呼負負。記得曾拜訪雪菲爾大學女教授家，餐桌上就擺滿銀製餐具款待東方小子，女教授不久前喪夫（同大學教授），一人獨處，餐後指導教授（男）捲袖洗碗，小子只得傻笑相隨，正宗英國學者居家極大，客廳牆壁上緣設有書架一圈，曰英國學術人士家居典型之飾。

這個攤位上擺了許多瓷器，英國人喜歡小瓷器，從人物到動物到餐具，我曾經在威爾斯小店買到一個老頭坐在長板凳的小瓷器，鮮活靈動，老遠帶回台灣放在櫃子裡遙想當年的渾小子，如今也只能坐在板凳上喝咖啡了。

英國是個喝茶的國家，在餐廳中喝的是奶茶，鮮牛奶加紅茶，那時還不會喝咖啡。上下午各有一段飲茶時間，指導教授也在自己的辦公室裡煮小小一杯義大利咖啡，當老闆不在時，喝茶時間自動加長，甚至溜出實驗室買唱片去了。銀製茶具可真漂亮，擦拭得閃閃發光炫人眼目，悠閒其實是一種美德。

我累了，只得打個大哈欠，反正你們都是異客，過一下就鳥獸散了。

轉角處的小店藏有一輛紅旗牌的汽車，這可是當年老毛的御駕，只是與佛祖和彌勒佛相處有點詭異，這就是英國。

要看大圖請在小圖上點兩下！

精神疾病的新基因學

精神疾病的新基因學

化學拭除劑

研究人員希望闡明在經驗及精神疾病間的分子途徑，最終將繞過此途徑朝向對精神疾病異常發展出更佳治療方法，早期研究已經建議對抗壓力與焦慮（至少針對大鼠），可能部分為清除DNA上漸成標記之方法。

在2004年論文中，Weaver、Meaney及其同事對曾經被低度舔允及低度照料母鼠養育的大鼠使用一種組蛋白去乙醯抑制劑（一種化合物可同時促進乙醯群數量及減少染色體上甲基群數量）， Meaney的研究小組發現此種治療法可消除大鼠欠缺養育引起的情緒低落情況，經過治療的大鼠當被困在管子裡時不再特別焦慮：他們壓力賀爾蒙的量與被高度舔允及高度養育母鼠照顧的大鼠一樣。

最終科學家可能對罹患棘手精神疾病異常的人測試一種類似的治療方法，醫生也可能勸告具有精神異常症狀危險的病人注意行為，例如，改變他們的飲食（這能改變小鼠的基因表因而決定例如皮毛顏色等特徵），經過精神治療或服用藥物，這可能防止對他們的DNA產生破壞性的漸成改變，例如有一種甲基化作用的頡頏抑制劑可協助減少被性侵者及受創傷者發生「創傷後壓力症候群」(post traumatic stress disorder)之頻率或嚴重性，甚至可以限制戰爭對軍人的心理影響，即使此等治療方法仍然屬於未來性，最近對於精神異常症狀漸成作用的了解，已經激勵出有關我們生活事件及經驗如何能改變我們心靈的新觀念。（全篇結束）

精神疾病的新基因學

精神疾病的新基因學

製造連接

與藥物上癮明顯歸咎於環境相反，精神分裂症所產生之幻覺、冷漠與思想扭曲的原因仍然十分不明，在細胞層次，研究人員已經注意到已故精神分裂症病患大腦一種反常情況：與精神健康正常者相比，在病患大腦的某些認知及視覺部位，神經元較小、較薄且與其他神經元之連接較不密緻，雖然無人確定何者可解釋此種解剖學上之奇特處，但部分可能由於調控或形成神經聯絡所必要的某些蛋白質失常造成，此類蛋白質之一為「捲軸素」(reelin)，這是一種酵素作用於在神經元間延展之分子「構造基質」(structural matrix)上。

研究人員已經發現在已故精神分裂症病人大腦不同部位的捲軸素濃度大約減少50%，在2005年，兩個科學研究團隊同時報告有關捲軸素缺失的一個可能原因，在研究之一，美國芝加哥伊里諾大學的分子生物學家Dennis R. Grayson與其同事比較15位已亡故精神分裂症病人與15位沒有精神疾病者大腦在大腦組織裡的捲軸素基因，研究人員偵測到與正常大腦組織相比，在精神分裂症大腦後面部位的組織中，有較多數量的甲基群連接在捲軸素基因上，他們認為精神分裂症可能由減少捲軸素基因表現的漸成改變引起，雖然聖地牙哥加州大學的精神病學家Ming Tsuang與同事也獲得類似結果，但是其他組兩科學家後來卻無法找到捲軸素基因甲基化作用與精神分裂症間的關連性。

即使捲軸素基因甲基化是精神分裂症原因之一，卻沒人知道何種環境因子可能產生此種DNA之化學擾亂結果，同樣科學家也無法確定減少製造捲軸素如何能導致精神分裂症，缺乏參與神經遷移及重新建構神經連接的捲軸素，可顯現神經元與其他神經元無法形成通常的連接數量，但是此種情況如何導致如幻覺等症狀並不清楚。然而，逐漸增多的證據建議在精神分裂症病人大腦中過多的DNA甲基化作用在並不限制於捲軸素，卻延伸至包括神經溝通及大腦發育上許多其他基因，因此DNA甲基化作用，由未知之環境因子促發，可能在精神分裂症之發展上扮演一個重要角色。（待續六）