精神疾病的新基因學

精神疾病的新基因學

分支

漸成機制也可能存在於我們對於物質上癮（例如酒精及非法藥物）的根基內，藥物上癮可能由基因因子促進；這就是遺傳上敏感的個人比其他人更容易上癮，但是將大腦移轉至一種上癮狀態必須使用某種物質，而漸成作用似乎在此種移轉上具有功能。

上癮藥物藉脅迫大腦獎賞中心產生其暗中危害的作用，獎賞中心包括一個中腦構造稱為「依伏核」(nucleus accubens)，此構造正常對一般愉悅情況起反應，包括飲食及性，但是一種濫用藥物（例如古柯鹼，cocaine）能敗壞大腦的獎賞迴路，而使得此等藥物變成一個人愉悅的唯一來源，在細胞層次，「古柯鹼依賴性」(cocaine-dependent)齧齒類動物的依伏核含有神經元像是更茂密的灌木，比那些從未暴露於古柯鹼的動物有更多分支或樹突尖刺與其他神經元連接，藥物濫用似乎激勵這類分支的生長，此情況可能異常加強大腦獎賞迴路中神經元間的溝通。

可能刺激細胞變化的蛋白質是「激酶」【cyclin – dependent kinase-5 (Cdk5) 】，這是一種酵素似乎能調整兩個神經元在連接處【稱為「突觸」(synapses) 】如何溝通良好，在2003年，Nestler與其同事報告，以一種抑制Cdk5活性減少古柯鹼對於神經分支作用的藥物注射大鼠：結果大鼠依伏核神經元萌發較少分支，因此顯得較不像茂密的灌木，該研究作者下結論說：「在依伏核，古柯鹼誘發之樹突尖刺增生是依據cyclin – dependent kinase-5的活性而定。」

在2004年，Nestler與德州西南大學醫學中心的神經科學家Arvind Kumar及其他人報告，與喝下生理食鹽水的大鼠相比，長期暴露於古柯鹼的大鼠，在組蛋白上的Cdk5基因，具有超過4倍量的乙醯群存在（這些乙醯群能鬆開染色體構造使基因更容易被接觸到），因此暴露於古柯鹼似乎會促進基因的表現，提升Cdk5蛋白質的製造，轉而刺激或使得在依伏核上的神經連接生長，此等漸成改變可能因此造成上癮行為。（待續五）

精神疾病的新基因學

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緩解憂鬱症

在憂鬱症發作上另一種漸成改變可能扮演關鍵角色，雖然許多人的觀念認為憂鬱症係化學不平衡的結果，但是沒有人知道此病的真正機制，某些研究人員如今提出理論認為憂鬱症會由不足量的生長因子蛋白質例如「大腦衍生性神經營養因子」(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 產生，這如同其他生長因子，可支持並滋養神經細胞，在一個2006年的研究，研究人員發現在罹患憂鬱症女人的血液中BDNF的濃度異常低下，更加，以抗憂鬱劑治療後可將該女人血液中BDNF的量恢復正常，相似地，其他實驗證明例如以抗憂鬱劑、「電痙攣療法」(electroconvulsive therapy, ECT)及運動等治療方法皆能增加齧齒類動物大腦中BDNF的濃度。

直到最近，沒人曉得BDNF耗竭之分子機制，但是這十年初，美國德州西南大學醫學中心的精神病學家及神經科學家Eric J. Nestler與其同事提出理論，認為憂傷的經驗可能改變預定製造BDNF的DNA，在2006年一個研究，Nestler與同事讓「霸凌」(bully)小鼠與個頭較小的小鼠在籠中每天交配5分鐘，面對霸凌的對象，身材嬌小的小鼠動作焦慮且順從：牠們吱吱叫、畏縮並嘗試逃出籠子。

於是科學家用一片鐵絲網將兩隻小鼠分開停止接觸，但這仍然會讓身體較小的小鼠聞到霸凌小鼠的體味，直到下一次再相聚，如此處理10天後，較小動物的動作顯現受到挫敗的行為：像是憂鬱症病人，牠們不再與其他小鼠互動，並以一種古怪的姿勢呈現異常焦慮，站立不動而非探索對方，這些小鼠在牠們大腦裡也具有異常低量的BDNF。

為找出如何霸凌行為可能降低BDNF濃度，研究人員檢視被霸凌及較佳對待之小鼠兩者大腦海馬細胞裡製造BDNF的基因，他們發現受挫敗小鼠比正常小鼠在接近BDNF基因的組蛋白上有較大濃度的甲基群，因此認為受威脅之經驗能化學性隔絕BDNF基因，關閉藍圖並抑制BDNF的製造，更甚的是，以一種抗憂鬱劑(imipramine)治療受挫敗的小鼠，每天給藥共1個月，則會促進BDNF的製造（並緩解憂鬱症），明顯地係藉加入乙醯群至BDNF基因造成。

其他治療憂鬱症的方法對BDNF基因可能有類似作用，例如，在2004年一個研究，Nestler的研究小組發現，對罹患憂鬱症的齧齒類動物應用電痙攣療法時，也會增加BDNF基因周圍組蛋白上的「乙醯化作用」(acetylation)，神經科學家懷疑心理治療法可能具有相同作用，但是沒有人曉得究竟效果如何，因為還沒人對齧齒類動物發展出有效的談話治療法。（待續四）

精神疾病的新基因學

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雙親照顧的產物

某些雙親照顧的情況能深遠地型塑一個兒童的情緒發育及精神健康，而某些證據認為漸成作用也可做到此結果，例如，兒童時期受到性虐待及肉體虐待的女人具有過度的壓力反應：即使面臨微小壓力，在血液中壓力賀爾蒙「皮質醇」(cortisol)的量變得異常升高（例如在聽眾前面演講及進行心算10分鐘），另一方面，兒童接受許多正常身體動作及照顧，比那些較少受到注意及養育的人，可能在成年時停止更多情緒反彈及較少受到壓力影響，至少這是某些動物研究的建議。

1997年，加拿大馬基爾大學的神經科學家Michael J. Meaney與其同事比較大鼠的壓力反應，母鼠在頭10天用力舔允並照料剛出生的大鼠，與那些母鼠極少舔允及照料的大鼠相比，科學家發現受到高度舔允及照顧的剛出生大鼠顯現較少焦慮及壓力情況，而那些被限制在小塑膠管裡20分鐘時較少受到舔允及照顧的大鼠其大鼠壓力賀爾蒙「糖皮質醇」(corticosterone)的量顯著衝高得多，並維持更長時間。

但是動作與養育（或缺乏）如何型塑剛出生大鼠對壓力的生理反應？當一個人或動物察覺到一個威脅，大腦認知與情緒部位就警告「下視丘」（hypothalamus，位於大腦基部一個核桃大小的構造），下視丘然後傳送化學訊息至腎上腺，並經由另一個腺體稱為「腦下腺」(pituitary)，告訴它們釋放皮質醇或糖皮質醇（大鼠），這種賀爾蒙最終對下視丘提供回饋作用，結合至下視丘神經元特殊分子受體上，來抑制進一步活性，此種回饋可預防身體對壓力產生過度強大及延伸的反應，然而在焦慮的大鼠，該環路顯然並未工作良好，因此下視丘持續活化並對限制身體的壓力繼續釋放糖皮質醇。

Meaney與其同事感到好奇，是否在這些大鼠的問題可以回溯至下視丘的糖皮質醇受體上，研究人員找理由認為，如果大鼠大腦缺乏這些受體，這種缺失情況可能會在回饋系統上產生差錯，因此Meaney與研究生Ian Weaver（如今在多倫多大學）及其他人對不論接受母鼠許多或太少舔允及照顧的剛出生大鼠，更進一步檢視此種糖皮質醇受體的基因。

在2004年Meaney的研究小組報告：在受到低舔允及照料之剛出生大鼠比起相同在受到較佳照料對照組大鼠的相同基因，前者糖皮質醇受體基因帶有更多「甲基群」，結果，接受較少養育的大鼠此基因只有遲緩的表現，因此在下視丘產生較少糖皮質醇受體，缺乏受體減弱糖皮質醇在壓力事件後使下視丘安靜的能力，放大壓力反應並造成過度受壓及焦慮的動物，在另一方面，高度舔允及高度照顧之母鼠養育行為使它們小鼠糖皮質醇受體基因比較沒有甲基群存在，因而這些小鼠如同成鼠般能較佳處理壓力。（待續三）

精神疾病的新基因學

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表現的基因

我們的基因，埋藏於身體每一個細胞中央的DNA中，形成蛋白質藍圖、細胞的工作機器，蛋白質分子建立並維持我們的大腦與身體，型塑我們的人格及身體特徵，基因學的研究大部分是基因密碼【即其化學單元(A, T, C and G)的序列】與人或動物之型態或行為改變間，相關變化的一種規律。

但是具有一種作用，一個基因必定實際上被用來作為一種蛋白質的模版，此過程稱為基因表現(gene expression)，不同（從前製造）蛋白質結合至DNA上，並用其轉錄成中間分子稱為RNA，然後轉譯成為一種蛋白質，一個細胞並不轉錄及轉譯每一個基因，然而，個體的每一個細胞含有相同基因，但是不同細胞使用不同組合的基因，此等選擇性基因表現使得個肝臟細胞不同於大腦細胞，相似地，如果一個人細胞裡的基因表現改變，這個人就會表現不同的身體或情緒特徵。

此種情況如何發生？關閉一個基因的原始機制包括防止必要分子之接觸，像是一條長線圍繞在一個物件，DNA分子緊密捲曲【大部分圍繞於蛋白質「線軸」(spools)，或「組蛋白」(histone)上】 ），如果將這樣長度的DNA契合於細胞核內，這是一種必要的方式，以此種致密狀態，DNA無法靈活地作為蛋白質的模版，為要表現，一個基因的DNA段落必須鬆開並曝露出。

「漸成機制」(epigenetic mechanisms) 開放或抑制對一個細胞基因的接觸，因此可控制基因表現，此等機制包括在DNA或組蛋白添加或去除分子，例如，結合所謂「甲基群」【methyl groups，含有一個碳原子與三個氫原子(CH3)】至DNA，藉物理性阻礙轉錄機械結合至這個DNA的能力來限制接觸產生，因此能關閉或至少讓基因靜止，此外，固定「乙醯群」(acetyl groups，COCH3)至組蛋白可擴大染色體構造，有利基因表現，實驗人員發現愈來愈多此等化學改變能針對特殊生活經驗而產生，某些此種修飾作用會影響一個人的精神穩定性。（待續二）

精神疾病的新基因學

精神疾病的新基因學

在整個歷史上，巫醫、神職人員及醫生已經嘗試確定當一個人陷入悲哀、瘋狂或精神變態時何事出錯，理論學家已經將精神疾病歸咎於許多原因：如體液不平衡，星球運動、不自覺之精神衝突及不幸的生活經驗，今日許多研究人員相信精神異常大部分是由個人的基因組成形成，總而言之，基因是製造及控制大腦之蛋白質的藍圖。

然而基因學並非全部的故事：同卵雙胞胎，具有實際上相同的DNA，但並非總是發展出相同的精神疾病，例如，如果同卵雙胞之一罹患精神分裂症，另一個雙胞胎則只有百分之五十的機率也罹患同樣疾病，的確，許多數據認為精神疾病典型地是由環境及許多不同基因間複雜地相互作用產生，但是只有最近科學家開始領會環境如何作用於大腦而產生心理改變。

由一種精神疾病的新觀念引領，研究人員發現生命經驗能真正改變一個人的心靈：藉化學物質覆蓋控制其功能的DNA，但是以一種不改變基因密碼的方式進行。並非創傷經驗、藥物濫用或缺乏作用，有時其他因素會引起「附屬分子」(satellite molecules)結合至一個人的DNA上，這並未觸動基因的基本重要性，這些懸掛分子改變了基因的表現，關閉或加速某些蛋白質結構影響了一個人之精神狀態。

研究人員稱此新領域為「漸成作用」(epigenetics)【'epi'表示在上或在外】，他們發現藉促進一個調控壓力及焦慮的基因表現，大鼠母鼠養育行為能支撐剛出生小鼠情緒的恢復能力，另一方面，令人苦惱的事件似乎會藉「漸成機制」(epigenetic mechanisms)關閉一種神經生長蛋白質的表現，因此促進憂鬱情況。

相似地，近來研究認為漸成改變也可能對於藥物上癮及精神分裂症的病理學以及保留長期記憶方面具有影響。

鑑定此等引起精神疾病的分子變異，能使得科學家對於精神疾病發展出一套新的治療方法，例如，未來藥物可能設計在藥理上能擦拭DNA以消除導致變成精神分裂症、憂鬱症、焦慮症或藥物上癮的分子改變。（待續一）

英國人結婚

英國人結婚

2004年8月重回倫敦，這一別就是15年，老倫敦大部分沒變，只是多了千禧橋、倫敦眼與飛彈樓，有一日赴溫莎堡，見到英國人的結婚前與結婚後，男女都約摸40歲以上？先生是巧克立人（東印度群島移民？）太太是個白人，觀禮者一群，黑女人也戴起英國白女人的帽子，大部份白女人們則放棄了這一項美麗的妝扮，婚禮攝影者的照相機十分落伍，雖然也是數位，新娘的爸爸（？）著上大禮服，圍觀的媽媽告訴女兒那就是新娘（不過老了點），新郎與新娘笑得真心，想想是不是要將這些精彩的留影寄給他們（遠地的祝福），最後投擲鮮花，相機裡卻沒有了底片（可惜不是數位），最吸引我者則是那輛老花車莫屬，典雅與高貴，說不定是最新車種（十分英國），我們坐在路邊，吃著義大利人煮的魚與薯條，看到嗎？我們就在車後的白陽傘前，不久下雨了。

重寫達爾文 – 新的非基因遺傳學

重寫達爾文 – 新的非基因遺傳學

母親的營養也可能影響兒童形成肥胖的危險，在1944年及1945年飢荒時期，懷孕六個月（頭兩次三個月）的荷蘭女人，後來生出男孩，在其19歲時非常容易長成為胖子。

所有這些結果都提出一個重要問題，即為何在製造精子或卵的時期前後，或在胚胎時期，像是食物攝取或抽煙等因素，對於兒童新陳代謝及體重具有影響。

食物太多或太少的時期延長，可能啟動一種基因表現模式的開和關，結果產生青春期較早出現也因此較早死亡，Pembrey解釋說，而這可能是會遺傳的，「為何某些人體重更容易增加的原因是因為他們使用新陳代謝基因的方式不同，」美國西雅圖華盛頓大學的Reinhard Stöeger表示，他認為在近代人類出現很久以前，新陳代謝基因網路的演化被食物相對稀少性磨練，而非盛宴或飢荒，「這些基因在生命早期對不良環境條件（例如盛宴）的反應已經變得被程式化符合漸成性，此情況可以解釋目前在西方第二型糖尿病及肥胖的流行，這些國家食物非常豐盛。」對應環境使漸成性關閉延長可能也導致DNA改變，將漸成標記「鎖住」(locks in)，Stoeger認為情況是如此。

在最近發現的許多結果之中，一群基本問題如今被高舉，如果我們所吃的食物會影響我們的孫輩，我們是否必須要更小心？如果真是如此，以何種方式進行？我們是否應該更關心有關戰爭或虐待兒童的長期影響？我們可否選擇一種食物以減少我們自身及我們小孩癌症的危險？我們才剛剛開始獲得有關如何回答這些問題的跡象，但是有一件事是清楚的：基因只是故事的一部份。〈完結篇〉