Memory in the Brain

Although most people think of memory as a vault for storing information, it is more like a seamstress who stitches together logical threads into scenes that make sense

2011 Nobel larueate Ralph Steinman explains discovery of cells used for cancer treatment

Announced as a prize winner just after his death from pancreatic cancer, Steinman conducted research on dendritic cells that formed the funcdation of his own personalized therapies

慢性壓力導致憂鬱症

慢性壓力導致憂鬱症

慢性壓力會引起憂鬱症嗎？一個新的小鼠研究添加重要證據顯示的確如此，並對抗憂鬱藥物如何作用提出解釋。

新的研究發表於自然期刊，奠基於許多較早期的研究，顯示慢性高度壓力殺死神經元並防止大腦稱為海馬的部位產生「神經生成作用」(neurogenesis，生出新的大腦細胞)，在海馬中的神經生成作用對於健康壓力反應似乎是必要的。

由美國國家精神健康研究院神經可塑性研究主任希瑟‧柯麥隆(Heather Cameron)領導，研究人員比較正常小鼠與所謂v-TK小鼠，後者是研究人員使用工程方式製造的小鼠，在成年時他們的海馬無法形成神經生成作用。科學家測試動物對壓力源的心理反應，在此案例就是限制身體活動30分鐘，與正常小鼠比較，結果發現工程製造之小鼠比較無法由經歷事件中恢復。柯麥隆表示：科學家發現當加壓力於動物及解除壓力後，v-TK小鼠具有壓力反應的時間持續較久。

研究人員也觀察動物對壓力的行為反應，在一個試驗中，飢餓的小鼠被放置於一個開放但不熟習的場所，此種情況使齧齒類動物感到害怕，因為此情況讓牠們感覺到無法抵抗掠食者，在場所中央有一塊食物放置，正常與v-TK小鼠皆會好奇地接近此食物，花費相同時間來提升他們的勇氣。但是在暴露於場所前當小鼠第一次受到身體限制30分鐘後，v-TK小鼠顯現憂鬱症症狀（在此呈現為在不熟習的環境中避開食物）比正常小鼠花費更多時間去噬咬食物，而壓力並未影響正常小鼠的反應時間。

在另一個試驗，小鼠被強迫在無法遁逃的塑膠圓桶內游泳，v-TK小鼠放棄並停止游泳的行為比正常小鼠早得多；這是另一種類似憂鬱的症狀，在過去的研究已經顯示此情況能使用抗憂鬱藥物來反轉。柯麥隆解釋說：這些發現十分符合壓力能引起憂鬱症或具壓力之環境能形成憂鬱症的想法。

另一個對於「興致缺乏症」(anhedonia)或「無快感」(pleasurelessness)的試驗（這是憂鬱症的一種純粹症狀，時常讓人們感覺沒有望與極為傷心），科學家讓小鼠在給予白水及糖水間做選擇，健康小鼠喜好糖水並自然地喝下大量糖水，這是牠們在目前研究中所顯現的，但是v-TK小鼠就是不喝糖水，堅持飲用白水。卡麥隆說明：動物對於傾向飲用蔗糖被認為與人類的愉悅行為類似，罹患憂鬱症的人對過去通常感到快樂的事如今卻興趣缺缺。

這些針對憂鬱症的動物試驗，與用來研究抗憂鬱藥物的有效性、及用於確定藥物是否必須進一步在人體上測試是相同的，有效的抗憂鬱藥物能可靠地反轉這些讓人憂鬱的行為，而過去的研究也顯示這些藥物會增進海馬裡的神經生成作用、反轉在此部位壓力所誘發的損傷，【「電痙攣治療法」(electroconvulsive therapy)也已經顯示具有相同作用】。

事實上，第一個將神經生成作用關聯上憂鬱症的是抗憂鬱藥物的研究，結果發現藥物會刺激海馬中新細胞之生長，第二個主要研究也支持此假說，由美國紐約州立精神疾病研究所整合性神經生成組主任雷恩‧韓(Rene Hen)主持，發現抑制神經生成作用大大減少抗憂鬱藥物的療效。

卡麥隆表示他們的研究指出對於抗憂鬱藥物作用是處於正確的道路上，他的研究由政府經費支持而非製藥工業，由於科學家發現此關聯與抗憂鬱藥物無關，並且建議神經生成作用假說看起來真正是正確的，且由於我們已經知道抗憂鬱藥物會促進神經生成作用，我們的結果支持抗憂鬱藥物具有真正療效果的想法。

目前不知談話療法是否能影響人類的神經生成作用（但不可能對大鼠進行談話療法），不過動物研究的確支持：提供較佳社會及身體環境可協助促進新的大腦細胞生長。有趣的是，抑制小鼠的神經生成作用似乎惡化他們對於心理壓力的原始反應，包括恐懼及社會挫敗要超過實際之疼痛或傷害，例如在身體限制及強迫游泳試驗中，小鼠並未受到傷害，他們只是害怕可能遭受之疼痛或惡化。較早之研究也顯示小鼠展現憂鬱症狀，這些對於生理壓力的反應（如流血、麻醉或寒冷）是正常的，在目前的研究中，當研究人員針對v-TK小鼠進行麻醉時，他們壓力賀爾蒙的量反應正常。

韓（他並未參與該研究）評論說：這是一篇有趣的論文做到兩件事，證明以前的發現在海馬神經生成作用會影響大腦一個關鍵系統，並且因此產生了壓力賀爾蒙，新奇的部分是此結果關聯上發生於急性或慢性壓力反應中的行為改變。當然，喪失神經生成作用並非憂鬱症的唯一原因，而恢復此功能也不是治療憂鬱症的唯一方式，否則抗憂鬱藥物會對所有人都產生作用，然而情況並非如此，而且抑制神經生成作用完全去除藥物療效的情況並未發生，產生憂鬱症的機制當然要複雜許多。

韓解釋說：憂鬱症是非常多元性的，他提出該疾病的複雜性協助解釋了在臨床試驗中，為何抗憂鬱藥物可能有時似乎不比安慰劑來得效果較佳。大約30%至50%的人在臨床試驗中對抗憂鬱藥物不起反應，此情況給予人們假的感覺，以為對於藥物的整體反應非常小，但是如果分別檢視反應者及無反應者，會見到有反應的人是真實地產生反應。

卡麥隆的研究提出另一個問題，即為何大腦針對壓力起反應會殺死大腦細胞，並使得自身對未來壓力更加敏感，韓表示：思考有關神經生成作用的一個方式是，這是大腦裡允許你對變動中環境適應的一個過程，在壓力環境中你必須具有較弱的神經生成作用，此可能是對以下事實加以適應，即當處於壓力情況下，你最好保持鎮定不要盲動。如果你處於一個非常危險的環境，有可能不要出去並尋找新經驗就是一種適應情況，而最佳方式可能為接近家庭、放低身體並集中於存活上，卡麥隆如此解釋。

韓接著表示，這是正常功能，但是如果那個過程變得過度，你就能見到其如何會變得適應不良。或許新的發現將協助研究人員對20%罹患憂鬱症的人發展出較佳治療方法，他們的病對任何現有的治療法都不起反應。



Can machines ever be intelligent

A machine can ever successfully perform an intellectual task as well as a human

Lungfish struts on pelvic fins

漸成基因與遺傳設計

自序

近代生物學的進展極為快速，遠超過其他基礎科學，甚至到達目不暇給的地步，尤其公元2,000年時人類基因組定序計畫草圖完成後，整個基因組學的研究突飛猛進，科學家由基因的開啟與關閉來解釋許多生命現象如疾病之生成與治療，希望替人類解決最大難題。一般人對科學不易了解，甚至產生恐懼心理或聽信坊間胡言亂語，因此出現反科學甚至反智行為，實為不智，科學普及化固然有其難處，因為科學本來就有基本門檻需要學習，但是如果有正確與明白描述知識的文章發表，或許會引發讀者閱讀的興趣，進一步探究字裡行間的意義，潛移默化間對相關科學知識更加有學習的動機，此為本書最大目的。

本書主要呈現近數年來生物醫學研究新知識的發展，主要是有關演化學、基因學、大腦科學與精神疾病間之關連，達爾文的演化學不斷受到小規模的挑戰，固然無法撼動其主流地位，卻也給其他科學家帶來另類思考的空間，有人提出非基因遺傳學講法，把法國自然學家拉馬克的後天遺傳說從理論的垃圾堆裡檢出，因為在過去十年來，發現環境因子如飲食或壓力都具有生物學作用，而且可以遺傳至後代且不發生任何基本DNA序列的改變，有些科學家已經接受此想法而稱其為「新拉馬克學說」。細胞內的基因活性是受到管制，在人類發育期及一生不同階段會被開啟與關閉，科學家對此機制愈來愈有興趣，逐漸發展出所謂「漸成基因作用」，用以解釋環境因子與生理作用間之相關性，而神經生物學的發展也受到影響，雖然目前只是在其養成期，卻也可推論生命早期的經驗如何型塑行為的發生，難道生命經驗會改變DNA嗎？的確有科學家相信答案就是如此，DNA受到化學修飾就改變蛋白質之製造與否，接著影響以後體內的生物化學反應，最後造成行為變異的表現。

在變動世界中存活的關鍵是不斷變化，而演化的呈現方式可能會產生更多變化，導致科學家思考基因表現是否有不確定性，如此可增進物種的存活機會，因此推論演化作用具有兩邊下注的可能性。漸成基因改變在演化中的角色引起許多爭論，少數科學家認為啟動遺傳的漸成基因改變是一種適應作用，將某種程度的隨機性引介入基因表現模式，在多變的環境中，線性方式可產生具有不同模式表現的後代是最可能持續之演化過程，這就是「不確定性假說」。基因是製造蛋白質的食譜，也就是生命的建構基石，一般新基因演化最明顯方式是經由逐漸累積小型及有利的突變，而較不明顯的方式是現存具重要功能的基因如何演化成不同基因，中國科學家王聞在果蠅研究中發現新基因中有三分之一與親代基因顯著不同，已經失去部分序列或取得新的DNA段落，有趣的是演化並不挑剔，只要能得到，演化就採用新基因，甚至認為自然選擇是一種侵略性的機會主義者，原料來源其實無關宏旨，而這些新基因來自何處？這個問題引發科學家許多探討。

父母親的基因如何型塑你的大腦？科學家認為孟德爾對遺傳學的了解並不完整，因為由父親及母親得來的基因對於發育中胎兒的影響並不相同〈不相等〉，胎兒受到的影響取決於由哪一個親代遺傳到的基因產生效果，這些基因就稱為「作過印記的基因」，具有分子印記會將基因關閉，如果基因活性間平衡精巧，就會產生健康嬰兒，但是當平衡被破壞，這些做過標記的基因將影響大腦，印記錯誤則形成發育異常，而最近科學家開始懷疑甚至可能導致常見的精神疾病，如自閉症、精神分裂症及阿茲海默氏症等。人類具有相同基因，因此有可能此情況影響我們的社會行為。

今日神經生物學家愈來愈專注於我們的生活方式如何深遠及長期地改變我們的大腦與神經細胞間的連接，大腦是由經驗來型塑，也就是人類經驗改變大腦的發育過程，人類基因組計畫的完成讓科學家體認到基因與經驗間複雜的交互作用，「經驗調控基因表現，因而導致重大行為差異，例如漸成基因作用經由環境因子，如創傷、虐待或飲食，會對人類產生長期效應。對於精神疾病新觀念的發展，科學家發現生命經驗能真正改變人類心靈，藉某種化學物質與DNA相接，就改變了基因的開啟或關閉，開始或停止某些重要蛋白質的製造而影響一個人的精神狀態，即分子變異會誘發精神疾病的發生，這些新穎的研究就形成所謂「精神疾病的新基因學」。

高度壓力會造成兒童的生理傷害，不但如此如果兒童期受到各種形式的虐待更會引起他們成年時產生精神異常的疾病，虐待的種類包括肉體虐待、情緒虐待與性虐待，遭受虐待極易罹患創傷後壓力症候群，大腦裡與記憶及學習有關的構造，命早期之逆境會對後來成年的精神及身體健康造成長期不利影響。德國科學家研究發現在早期生命產生的創傷與壓力能重大影響基因，最後產生行為問題，而且憂鬱症的發作有可能是在幼兒期遭遇不幸事件如虐待後誘發。

本書其他議題如「完美主義者不完美」、「霸凌心理學」與「強迫行為異常症 – 錯在基因還是大腦？」等都與大腦、基因及精神疾病息息相關，皆為探討大腦與基因知識的新研究成果，大腦科學加上基因學使得神經科學家更能深入了解人類精神疾病之領域，不但對疾病原因亦且對治療方法進一步研發，讀者如對此類知識有興趣，相信閱讀本書會給讀者帶來許多樂趣。

新書出版：

大智的新書「漸成基因與遺傳設計」即將出版，台灣商務印書館，初版一刷，2011年12月。

長壽以非DNA機制遺傳

長壽以非DNA機制遺傳

以線蟲進行的實驗顯示：改變一種酵素不但能延長牠們的生命，而且長壽效果可超過幾個世代。

2009年10月，美國史丹福大學遺傳學家安妮‧布魯奈特(Anne Brunet)坐在她的辦公室裡，研究生艾瑞克‧葛瑞爾(Eric Greer)來見她並詢問一個有些異端的問題，布魯奈特的實驗室研究人員最近知道調控一種酵素稱為SET2的量可延長線蟲的生命，葛瑞爾問道：如果使用SET2延長線線蟲生命期同時也能影響其後代的壽命，即使後代具有正常的酵素量？」。

此問題決非正統，布魯奈特解釋說，因為其碰觸到拉馬克的想法，你能遺傳後天獲得的特徵，生物學家相信這是錯誤的已經有好幾十年的時間。生物學家拉馬克(Jean-Baptiste Lamarck)在1809年提出理論認為生物在其生命期當中表現的特徵會在其後代增大；如一隻長頸鹿不斷地伸長脖子去吃樹頂的葉子，就會生出脖子更長的小長頸鹿，此種想法大部分不被達爾文的演化論（第一次發表於1859年）採信，但最近科學家已經開始體認出，一種生物的行為及環境可能的確會影響傳衍至後代的基因，此種後天獲得之遺傳性並非基於DNA，而是圍繞一個基因分子結構的改變造成，當葛瑞爾在2009年帶著他有關線蟲及SET2的問題去找布魯奈特時，此種「漸成基因」(epigenetic)遺傳性只有在簡單之特徵如眼睛顏色、花朵對稱性及花色上被發現。

布魯奈特與葛瑞爾進一步實驗，結果發表於2011年10月9日的自然期刊，提出第一個證據：某些長壽的性質能由親代傳衍至子代而不受DNA的直接影響，美國華盛頓大學研究老化分子機制的馬特‧凱伯萊恩(Matt Kaeberlein)表示：他認為這是一個非常重要的發現，第一次證明老化能被發生於過去世代的漸成基因改變所影響。

該研究使用攜帶SET2量極低的線蟲(Caenorhabditis elegans)，此酵素在正常情況下將甲基分子添加至DNA蛋白質的組裝材料上，當如此進行時，該酵素打開組裝材料，允許基因複製及表現，布魯奈特解釋某些這類基因似乎是「有關老化的基因」(pro-aging genes)，她的研究小組藉去除預定製造酵素的基因將SET2剔除，此過程具有顯著延長線蟲生命期的作用，假設是因為那些有關老化的基因不再表現。

下一步，讓長壽、缺乏酵素的線蟲與正常線蟲交配，其後代具有製造SET2的正常基因，而且甚至表現出正常量的酵素，但是牠們卻要比對照組線蟲（牠們的親代具有正常的生命期）存活得久很多，延長生命的作用可傳衍至第三代線蟲，但是在第四代（即原始突變線蟲的曾孫代）時回轉至正常狀態，在最初幾代線蟲，具有長壽的祖先生命期增加20天至25天，平均延長線蟲的生命期25%至30%。

布魯奈特與其研究小組還未確定生命期延長的真正機制，或哪些分子具有此作用，美國艾默瑞大學研究漸成基因轉錄記憶的大衛‧卡茲(David Katz)表示，這是該研究不夠完美之一，不論如何，此作用明顯地是「漸成基因作用」(epigenesis)，而長壽可能是與漸成基因遺傳有關的最複雜特徵之一。漸成基因作用能影響複雜特徵（像是生命期）的知識讓科學家感到好奇，想要找出有何其他特徵例如「疾病易感性」(disease susceptibility)、新陳代謝及發育模式等是可經由漸成基因性遺傳，因為漸成基因作用能被環境改變刺激，凱伯萊恩指出：這有可能某些這類特徵，可被（至少一部分）父母親、祖父母或甚至曾祖父母對於環境及生活型態的選擇來決定。

該研究的結果也令人興奮，因為預定製造SET2酵素的長壽基因存在於其他動物種類，包括人類，布魯奈特表示她要檢視是否此結果能在脊椎動物身上複製出，例如魚類及哺乳類，但是這些問題在許多年內不會有答案，因為未知SET2複合物在其他種類動物是否具有相同功能，同時因為那些種類動物每一世代的時間架構較長。布魯奈特解釋說：線蟲生命期非常短，是否此作用可應用於存活時間長過幾千倍的哺乳動物身上？我們非常興奮地想要知道。